Рersonalized prevention of bacterial vaginosis taking into account the peculiarities of the composition of the vaginal microbiome.

Full Text

Введение.

Бактериальный вагиноз (БВ) является наиболее распространенной формой вагинальных нарушений у женщин репродуктивного возраста. Проблема заболеваемости бактериальным вагинозом в наше время является весьма актуальной, поскольку его патогенез окончательно не изучен, методы лечения несовершенны, в то время как заболеваемость продолжает расти. Статистические данные последних лет свидетельствуют о том, что 40–50% всех случаев возникновения патологических влагалищных выделений обусловлены бактериальным вагинозом, и примерно, от 25 до 60% женщин на сегодняшний день страдают этим заболеванием [1, 2].

Немаловажным фактором является частота рецидивов БВ, которая достигает более чем 50% в течении 6 месяцев и более 80% в течении 1 года после проведения стандарной антимикробной терапии. Этому могут способствовать такие факторы, как формирование резистенстности к существующим протоколам лечения, особенности образа жизни, недостаточная диагностика и многие другие факторы [3, 4].

Все перечисленные выше факторы обуславливают необходимость создания возможных эффективных средств профилактики и лечения бактериального вагиноза.

Бактериальный вагиноз: терминология, факторы риска и клинические проявления.

В современной гинекологии бактериальным вагинозом принято называть клинический полимикробный невоспалительный синдром, связанный с нарушением микробного равновесия во влагалище. Диагностическими признаками служат обнаружение в мазке крайне низкого количества палочек Lactobacillus spp. либо их полное отсутствие, а также чрезмерно высокая концентрация облигатных и факультативных анаэробов, например Bacteroides/Prevotella spp., Mobiluncus spp., Veillonella spp., G. vaginalis и др.

Вопросы этиологии бактериального вагиноза до настоящего времени остаются предметом научных споров. Его патогенез складывается из трех основных звеньев: падения числа лактобацилл (менее 10^4 КОЕ/мл), защелачивания среды (pH влагалищного отделяемого превышает 4,5) и активного размножения неспорообразующих анаэробных микроорганизмов и бактерий, ассоциированных с БВ. [5]

Накопленные к настоящему моменту клинические данные демонстрируют повышенные концентрации провоспалительных цитокинов в вагинальном секрете у женщин с БВ. Это обстоятельство послужило причиной для пересмотра устоявшегося термина «невоспалительный синдром» в отношении данной патологии. Отсутствие же характерной лейкоцитарной реакции, обусловлено биологическими свойствами гарднерелл: вырабатываемые ими сиалидазы блокируют процесс миграции лейкоцитов к зоне колонизации, что позволяет бактериям эффективно уклоняться от иммунного надзора макроорганизма.

Факторы риска развития бактериального вагиноза достаточно обширны и до сих пор являются предметом дискуссий.

К эндогенным факторам относятся:

-Гормональные нарушения различной этиологии (Период менопаузального перехода, менопауза, беременность и послеродовый период)

-Кишечный дисбиоз

-Нарушения имунной системы

-Повышенный индекс массы тела

К экзогенным фактором принято причислять:

-Использование некоторых лекарственных средств (глюкокортикоиды, цитостатики, антибиотики)

-Несоблюдение правил интимной гигиены

-Особенности полового поведения (частая смена половых партнеров, раннее начало половой жизни, отсутствие барьерных методов контрацепции)

-Использование влагалищных средств (Спермициды, тампоны, частые спринцевания)

-Использование ВМС в качестве метода контрацепции

Последние исследования свидетельствуют о том, что у 67–85% пациенток с БВ выделяют лактобактерии, преимущественно L. iners, которые не обеспечивают резистентность влагалища к патогенным микроорганизмам, в отличие от L. Crispatus и L. jensenii, которые продуцируют молочную кислоту и перекись водорода, а также поддерживают нормальное состояние микробиоты влагалища. Это говорит о том, что отсутствие видового разнообразия влагалищной микробиоты так же может являться фактором риска развития БВ. [6]

Основным возбудителем бактериального вагиноза принято считать Gardnerella vaginalis. Несмотря на свой патогенный потенциал, G. vaginalis присутствует во влагалище большинства женщин (включая > 60% без БВ), хотя у женщин с БВ ее уровень повышается в 4 раза [7]. Ее особая роль в патогенезе БВ помимо секреции ферментов, таких как сиалидазы и протеазы, заключается в способности образования биопленки [8].

Биопленки представляют собой сообщество бактерий, прикрепленных к поверхности клеток влагалищного эпителия и заключенных в самодельный матрикс из внеклеточных полимерных веществ (полисахаридов, белков и ДНК), где G.vaginalis является матрикс образующим каркасом. Именно биопленки являются главным фактором возникновения антибиотикорезистентности и рецидивов БВ [8, 9].

Отдельную роль в образовании биопленочных форм также играет Atopobium vaginae, который так же встречается при БВ и является маркером тяжести заболевания, так как делает биопленки более устойчивыми, а так же характеризуются резистентностью к препаратам метронидазола [9].

Значимыми участниками микробного сообщества при БВ являются грамотрицательные анаэробы (Prevotella, Porphyromonas, Bacteroides). Их роль в поддержании патологического процесса имеет два направления:

1. Биохимическое: Путем усиленной продукции аминов они формируют специфический клинический признак «рыбный» запах.
2. Протеолитическое: Синтезируемые ими ферменты (протеазы, коллагеназы, сиалидазы) вызывают деградацию внеклеточного матрикса, облегчая инвазию бактерий и поддерживая локальный воспалительный процесс.

Клинические проявления бактериального вагиноза достаточно разнообразны. Может протекать бессимптомно (до 50% случаев) или проявляться жидкими, обильными, гомогенными выделениями серо-белого цвета с характерным «рыбным» запахом, который усиливается после полового акта или менструации, а так же после использования моющих средств для интимной гигиены. Зуд и раздражение выражены слабо или отсутствуют. При длительно протекающем процессе, может наблюдаться гиперемия слизистых оболочек влагалища и вульвы. В некоторых случаях наблюдается более длительное и обильное менструальное кровотечение, тянущие боли внизу живота [10].

У мужчин заболевание, вызываемое гарднереллой и другими анаэробными бактериями, носит торпидный, малосимптомный характер и может проявляться в виде вялотекущего уретрита.

Методы диагностики бактериального вагиноза.

Первостепенная роль отводится таким методам исследования, как оценка жалоб, данных гинекологического осмотра пациентки и микроскопическое исследование отделяемого влагалища с использованием окраски мазков по Граму.

В основе диагностики лежат критерии, предложенные R. Amsel.

Бактериальный вагиноз подтверждается при выявлении как минимум трех признаков из четырех перечисленных:

1. Наличие однородных выделений из влагалища серовато-белого оттенка, имеющих густую консистенцию и образующих равномерный слой на слизистой оболочке;
2. Повышение уровня кислотности (рН) вагинального секрета свыше 4,5;
3. Положительная реакция аминного теста: появление характерного «рыбного» запаха после контакта образца выделений с 10% раствором гидроксида калия (КОН) в пропорции 1:1 на лабораторном стекле;
4. Микроскопическая картина с наличием «ключевых» клеток (слущенныхэпителиоцитов, покрытых значительным количеством бактерий) [10].

Стандартом лабораторной диагностики является оценка мазка по Граму (шкала R. P. Nugent) количественная оценка морфотипов бактерий (0-10 баллов). Баллы 0-3 - норма, 4-6 - промежуточное состояние, 7-10 - бактериальный вагиноз [11].

Несмотря на свою распространенность, вышеперечисленные методы диагностики имеют ряд существенных недостатков. Субъективность получаемых данных обусловлена низкой чувствительностью данных методов на начальных этапах развития дисбиотических процессов. Помимо этого, они не позволяют провести видовую идентификацию патогенов, что является явным недостатком для рецидивирующих форм заболевания.

Среди современных молекулярно-диагностических исследований наиболее распространенным является метод полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Его главной особенностью является возможность не только идентифицировать конкретные виды микроорганизмов, но и проводить их количественную оценку, а также оценить соотношение ключевых патогенных микроорганизмов и лактобациллярной флоры, что является важным предиктором эффективности лечения и позволяет прогнозировать исход заболевания.

Данная методика характеризуется высокой чувствительностью и специфичностью, с  ее помощью возможно проведение качественного анализа микробного пейзажа: оценка общей бактериальной нагрузки, уровня лактобациллярной флоры и условно-патогенных микроорганизмов. Наибольшую клиническую значимость метод приобретает в случае затяжных и рецидивирующих форм заболевания, позволяя определить доминирующий штамм и оценить результаты проведенного лечения.

Современные взгляды на лечение бактериального вагиноза.

 Основные принципы терапии БВ это купирование симптомов, снижение риска осложнений и ИППП. Полное восстановление микрофлоры до нормоценоза не всегда достижимо.

Лечение полового партнера не рекомендуется, так как БВ не является инфекцией передающейся половым путем и не играет роль в снижении частоты рецидивов у женщин.

При частых рецидивах БВ (более 4 случаев обострений в год) может потребоваться более длительная противорецидивная терапия.

По рекомендациям российских и зарубежных исследователей препаратами выбора для лечения БВ являются метронидазол по 500 мг per os 2 раза в день 7 дней или 0,75 % вагинальный гель 5 дней; клиндамицин – крем 2 % 5 г 7 дней или 300 мг 2 раза в день per os 7 дней, или вагинальные свечи 100 мг в течение 3 дней;  Также FDA одобрены альтернативные схемы лечения, которые включают прием тинидазола 1-2 г. в течении 2-5 дней для приема внутрь в течении 2-5 дней или однократный прием секнидазола в дозировке 2 г [12].

Применение лекарственных препаратов, обладающих широким спектром действия и содержащих антимикотические вещества, считается целесообразным. Данный подход позволяет достичь эрадикации Candida spp. [13]

Высокая предрасположенность к рецидивированию является одной из наиболее сложных проблем в лечении бактериального вагиноза: спустя 12 месяцев после завершения стандартного комплексного двухэтапного лечения частота повторных эпизодов достигает 80% [14]. В связи с этим при рецидивирующем течении показан более длительный терапевтический подход, включающий стандартную схему, последующий мониторинг результативности лечения и супрессивную терапию на протяжении 6 месяцев.

Для профилактики рецидивов используют препараты метронидазола: вагинальные формы 0,75% дважды в неделю, либо перорально в дозировке 500 мг. В случае присоединения вульвовагинального кандидоза дополнительно назначают флуконазол в поддерживающем режиме 150 мг один раз в неделю.

Высокая склонность бактериального вагиноза к рецидивированию объясняется двумя ключевыми факторами. Первый связан с неполной эрадикацией микроорганизмов и их резистентностью к антибактериальным препаратам. Возбудители БВ способны образовывать на поверхности влагалищного эпителия биопленки, которые надежно защищают их от антибиотиков и факторов иммунной защиты. Даже после завершения терапии биопленки могут сохраняться, создавая постоянный резервуар для повторной колонизации [14].

Второй механизм обусловлен нарушением процессов самостоятельного восстановления нормоценоза влагалища. Существующие терапевтические подходы не всегда учитывают необходимость коррекции дисбиотических изменений и не предусматривают использование препаратов, ускоряющих восстановление лактобациллярной флоры [15].

Результаты ряда исследований указывают на то, что включение пробиотиков в схему антибактериальной терапии представляет собой перспективный подход к предотвращению рецидивов бактериального вагиноза. Использование пробиотических средств способствует восстановлению нарушенного вагинального микробиома, повышает эффективность стандартных терапевтических протоколов и значительно снижает показатели рецидивирования [16].

Современные подходы к прогнозированию и профилактике рецидивов бактериального вагиноза.

Как говорилось ранее, не смотря на эффективность стандартных схем антибиотикотерапии (метронидазол, клиндамицин) частота рецидивов достигает 80% в течение 12 месяцев [17].

Прогнозирование рецидивов бактериального вагиноза базируется на выявлении комплекса факторов риска и служит основой персонализированного подхода.

Ведущим триггером возврата заболевания выступает некорректная интимная гигиена: использование агрессивных моющих средств (обычное мыло, парфюмированная косметика) вместо специализированных щадящих составов, в том числе с молочной кислотой, приводит к травматизации эпидермального барьера, сухости, зуду, воспалению и нарушению местного биоценоза. Деликатный уход в реабилитационном периоде снижает риск повторных эпизодов, поскольку купирование симптоматики не всегда сопровождается восстановлением физиологических параметров микрофлоры [18, 19].

К ключевым предикторам хронического течения также относятся ношение синтетического белья с грубыми швами, использование тампонов и ежедневных прокладок, применение прерванного полового акта в качестве метода контрацепции. Курение ассоциировано с частыми обострениями БВ за счет формирования антиэстрогенного фона, увеличения концентрации вагинальных аминов и модификации микробиоты [19].

Особого внимания требуют пациентки в пери- и постменопаузальном периоде. Установлено, что  количество L. crispatus снижается почти в 3 раза в период менопаузального перехода.Гипоэстрогения обусловливает атрофию вагинального эпителия, снижение численности лактобацилл, повышение pH и облегчает персистенцию условно-патогенной флоры. Это диктует необходимость более тщательной диагностики и удлиненных противорецидивных схем у данной категории пациенток [20].

Необходимым условием для снижения частоты рецидивов является точное выполнение пациенткой назначенного лечебного протокола. Критически важно завершить полный курс антибактериальной терапии: прерывание лечения после исчезновения симптоматики не допускается. На время лечения необходимо устранить любые воздействия, способные нарушить неустойчивое равновесие вагинального микробиоценоза. Рекомендуется полное воздержание от половых контактов, поскольку они могут выступать как источник реинфицирования, так и фактор механического раздражения воспаленной слизистой. Также подлежат исключению использование тампонов и спринцевания: данные практики травмируют эпителий, удаляют лекарственные вещества (при применении местных форм), а также создают условия для распространения инфекции в вышерасположенные отделы репродуктивного тракта.

Выявленные закономерности позволяют формировать группы риска и предотвращать хронизацию заболевания путем устранения триггеров. Коррекция образа жизни и гигиенического режима является основой профилактики рецидивирующих форм БВ.

Результаты клинических исследований свидетельствуют о значительном снижении частоты рецидивов бактериального вагиноза у пациенток, в схему лечения которых были включены пробиотики. Их эффективность обусловлена способностью поддерживать кислый pH влагалища за счет экзогенных лактобацилл, а также создавать благоприятные условия для колонизации собственных лактобактерий. Эти данные согласуются с выводами других исследований, согласно которым антибактериальная монотерапия без последующей терапии пробиотическими препаратами связана с более высокой частотой рецидивов [21-23].

Основным условием для достижения и сохранения длительной ремиссии при бактериальном вагинозе является не только элиминация клинических симптомов, а так же полноценное восстановление нормоценоза влагалища. В связи с этим особенно актуальным является вопрос детальной диагностики состава вагинальной микробиоты, причем как на этапе до терапии, так и после ее завершения [24].

В процессе диагностики особое внимание необходимо уделять видовой идентификации лактобацилл, так как данные исследований последних лет говорят о весомых различиях в протективной активности различных представителей этого рода [25]. Ключевым условием формирования устойчивой резистентности является доминирование в микробиоме таких штаммов, как Lactobacillus crispatus. Преобладание L. crispatus коррелирует с оптимальными значениями pH, высокой продукцией молочной кислоты и способностью подавлять рост патогенных микроорганизмов, что создает надежную защиту против дальнейшего рецидива [26, 27]. Напротив, если после лечения в составе микробиоты преобладают другие виды лактобацилл (например, L. iners, нередко рассматриваемый как маркер нестабильности) либо отмечается низкое общее разнообразие лактофлоры, вероятность повторного эпизода бактериального вагиноза остается высокой [28].

Заключение.

Современные методы лечения рецидивирующих форм бактериального вагиноза основаны на снижении бактериальной нагрузки, что приводит к кратковременному исчезновению клинических симптомов. Однако после лечения нормальный вагинальный микробиом восстанавливается не всегда и рецидив заболевания происходит в 80 % случаев в течение 12 месяцев после лечения. Неспособность Lactobacillus spp. реколонизировать вагинальный эпителий после лечения является главной проблемой лечения рецидивирующих форм бактериального вагиноза. Таким образом, введение методов точной диагностики (количественной ПЦР) в протокол ведения пациенток с БВ позволяет отказаться от эмпирической тактики в пользу персонализированного подхода. При этом целью лечения становится не только достижение клинического выздоровления, но и создание устойчивого, генетически детерминированного здорового микробиоценоза с доминированием лактобацилл, что требует разработки новых альтернативных схем лечения с акцентом на профилактику рецидивирования.

About the authors

Anna Rakhimova

Author for correspondence.
Email: anna100698@mail.ru
ORCID iD: 0009-0002-3865-9102
Russian Federation

Anna V. Kolsanova

Samara State Medical University

Email: a.v.kazakova@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-9483-8909

D. Sci. (Med.), Assoc. Prof.

Russian Federation, Samara

Olga I. Lineva

Samara State Medical University

Email: oilineva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2232-0980
SPIN-code: 6805-2218

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, 89 Chapaevskaya St., Samara, 443099

References

Supplementary files