Evaluation of the effectiveness of first trimester screening of pregnancy in the implementation of "major obstetric syndromes" in the Samara region

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Демографическая ситуация в России является одной из ключевых проблем государства, решение которой поставлено на первый план (национальные проекты «Здравоохранение», «Семья» и «Демография»). Однако, если в отношении снижения смертности населения есть определенные успехи (статистика без учета влияния новой коронавирусной инфекции), то с рождаемостью ситуация обстоит куда сложнее [1]. Но, как и для государства, так для практикующих врачей, и, самое главное, для женщин и их семей, трагедией является невынашивание уже наступившей, желанной беременности, а также тяжелые исходы в виде больших акушерских синдромов, что влечет за собой повышение материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. В России преэклампсия, встречается с частотой 2-8% беременностей, частота ЗРП- 5-10%, но может достигать 25% в группах риска, преждевременные роды составляют 6% от общего числа родов [2, 3, 4]. Еще одним из ключевых неблагоприятных исходов беременности является выкидыш, который встречается с частотой 15-20% от всех клинически диагностированных беременностей, на долю позднего выкидыша в среднем приходится 2-3%. По сути, поздний самопроизвольный выкидыш (неразвивающаяся беременность) являются более ранней по срокам версией преждевременных родов и ЗРП. И соответственно, патогенез их сходен с преждевременными родами, плацентарной недостаточностью и ИЦН. И, если предотвратить неизбежный исход в моменте врачи не в силах, то наши усилия нужно направить на расширение возможностей прогнозирования и профилактики невынашивания беременности.

Согласно приказу МЗ РФ от 20.10.20 г. N 1130н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю "акушерство и гинекология", всем беременным женщинам необходимо проводить скрининговое обследование в сроки 11⁰-13⁶ и 19⁰-20⁶ недель беременности для определения вероятности наличия у плода пороков развития, хромосомных аномалий, задержки роста плода (ЗРП), риска преждевременных родов (ПР) и риска развития преэклампсии (ПЭ) [5]. Дополнение определения рисков генетической патологии оценкой вероятности развития больших акушерских синдромов является поистине прогрессивным шагом в мире акушерства и перинатологии, однако этот алгоритм отработан не до конца и требует дальнейшего изучения [6]. Отдельное внимание стоит уделить исследованиям, в которых биохимические маркеры первого триместра используются не только для стандартного определения риска развития больших синдромов, но и для других осложнений беременности, что является необходимым шагом ввиду невысокой распространенности неосложненной гестации.

Рассмотрим эффективность скрининговых мероприятий в отношении больших акушерских синдромов на примере прогнозирования риска развития преэклампсии. NICE определяет группу риска по развитию преэклампсии, учитывая анамнестические данные, на основании чего определяются показания для профилактических мероприятий в виде прием ацетилсалициловой кислоты [7]. Однако, фактическая эффективность такого скрининга невысока – всего выявляется только 30,4 % женщин, входящих в группу риска по преэклампсии, и 40,8 % беременностей с риском развития тяжелой преэклампсии [8]. Частота обнаружения всех случаев ПЭ при комбинации материнских факторов, среднего АД и сывороточного PAPP-A составляет 42,5%, тот же показатель в отношении преждевременной ПЭ при использовании скрининга по материнским факторам, среднему АД, пульсационному индексу маточной артерии и сывороточному PlGF (теорема Байеса) достигает 82,4% [8]. Этой же группой ученых был определен наилучший биомаркер ПЭ - PlGF, за которым по убыванию информативности следовали пульсационный индекс маточной артерии и среднее АД, а только после них сывороточный PAPP-A. Большая эффективность скрининга наблюдалась  при использовании комбинации материнских факторов, среднего АД, пульсационного индекса маточной артерии и сывороточного PlGF (частота обнаружения ранней и поздней (до и после 37 недель) ПЭ составили 88%, 69% и 40% соответственно), при этом роста эффективности скрининга при добавлении в расчет PAPP-A выявлено не было. Стоит отметить, что эффективность скрининга зависела и от расы пациенток, участвующих в исследовании, и была выше в группе женщин афро-карибского происхождения, по сравнению с европеоидной расой [9].

Комбинированный скрининг первого триместра с использованием анамнестических данных, среднего артериального давления, пульсационного индекса маточных артерий, и таких биохимических маркеров материнской сыворотки, как PAPP-A и PlGF , позволяет выявить 90% случаев ранней преэклампсии, и 57% всех случаев поздней преэклампсии, частота ложноположительных результатов составляет 10% [10]. Аналогичный алгоритм, в котором биохимическими маркерами выступают PlGF и sFlt-1, позволяет спрогнозировать развитие ранней и поздней преэклампсии в 68,3% и 76,4% при частоте ложноположительных результатов 5% и 10% соответственно [11].

В Российской Федерации комбинированный скрининг первого триместра проводится в сроки 11⁰ -13⁶ недель беременности и включает в себя УЗ-исследование плода и определение сывороточных уровней b-ХГЧ и РАРР-А [12]. Биохимические маркеры, используемые в данном варианте скрининга, имеют корреляцию с риском преждевременных родов, но точную диагностическую ценность их сочетания в отношении этого осложнения беременности еще предстоит тщательно изучить [13]. Если рассматривать эти маркеры по отдельности, то снижение уровня РАРР-А 11⁰ -13⁶ недель беременности связано с риском развития гипертензивных расстройств во время гестации, чего нельзя сказать об уровне b-ХГЧ [14]. Но все же, более предпочтительным маркером в отношении риска развития преэклампсии при исследовании в первом триместре является не РАРР-А, а PlGF [15]. В последнее время появляется все больше исследований, в которых ученые пытаются найти более эффективный маркер прогнозирования преэклампсии, например индекс системного воспалительного ответа и значение паниммунного воспаления [16], гликозилированный фибронектин сыворотки [17], или даже внеклеточная ДНК плода [18], так как соотношение β-ХГЧ к PAPP-A в первом триместре не обладает необходимой прогностической ценностью в плане прогноза ПЭ, ЗРП и ПР. Однако, роль данных биомаркеров сейчас активно изучается в отношении других осложнений беременности, например, гестационного сахарного диабета и риска маловесного или крупного плода [19], предлежания плаценты [20], неонатальной заболеваемости [21], и этот список, возможно, будет расширен.

Несмотря на то, что в настоящий момент скрининг проводится рутинно, позволяя начать профилактические мероприятия в группах риска неблагоприятных исходов беременности, требуются дальнейшие исследования по повышению результативности данного исследования. Поэтому целью данной работы явилась оценка особенностей реализации больших акушерских синдромов в группах риска по результатам первого скрининга. 

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Нами были проанализированы результаты скрининга первого триместра и исходы беременности у 992 (4,3%) пациенток Перинатального центра СОКБ им. В.Д. Середавина, вошедних в группы риска по развитию преэклампсии, задержке роста плода и преждевременным родам согласно программе Astrae из 22606 родов, прошедших  за 2023 год в Самарской области. В это число вошло 16 многоплодных беременностей (двойни).

Женщины проходили обследование на сроках 11⁰ -13⁶ недель беременности в рамках программы Astraia, в которую входит УЗ-исследование плода, определение концентрации b-ХГЧ и РАРР-А в сыворотке крови, анамнестические данные, АД, пульсационный индекс маточных артерий. У 140 пациенток исход беременности не был известен, что послужило критерием исключения из исследования, соответственно, была проанализирована связь между наличием рисков по результатам первого скрининга и исходами беременности у 852 пациенток.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Пациентки были разделены по группам по результатам скрининга первого триместра в зависимости от рассчитанных рисков (таблица 1).

Таблица 1. Распределение пациенток по группам риска.

Table 1. Distribution of patients by risk groups.

Высокий риск осложнения беременности	Количество пациенток, % (N=852)
Преэклампсия изолированно	404 (47,4)
ЗРП изолированно	181 (21,2)
Преждевременные роды изолированно	23 (2,7)
Сочетание ПЭ и ЗРП	234 (27,6)
Сочетание ПЭ и ПР	3 (0,3)
Сочетание ЗРП и ПР	2 (0,2)
Сочетания ПЭ, ЗРП и ПР	5 (0,6)

 

Как видно из таблицы, преэклампсия лидирует по числу рассчитанных рисков, как изолированно – 404 случай (47,4%), так и в сочетании с ЗРП – 234 случая (27,6%).

Исходы беременности у пациенток, отнесенных к группам риска по развитию ПЭ, ЗРП или ПР представлены в таблице 2.

Таблица 2. Исходы беременности у женщин, входящих в группу риска по результатам скрининга первого триместра.

Table 2. Pregnancy outcomes in women at risk based on first trimester screening results.

Исход беременности	Частота (n)	%
Роды неосложненные	642	75,4
Самопроизвольный выкидыш	49	5,8
ЗРП	77	9,0
Ранняя ПЭ	6	0,7
Поздняя ПЭ	15	1,8
Преждевременные роды	45	5,3
Тяжелая ПЭ/ антенатальная гибель плода	10	1,2
ВПР (прерывания)	8	0,9

 

Как видно из таблицы, большинство женщин (642 пациентки- 75,4%) не реализовали вероятность того или иного осложнения беременности несмотря на то, что были отнесены в группу риска по результатам скрининга. Частота реализации преэклампсии составила 3,6%, а задержки роста плода – 9%, что соответствует общепопуляционной распространенности этих осложнений беременности [2, 3]. Столь высокий процент нормальных беременностей и родов в группах риска по результатам 1 скрининга с одной стороны можно объяснить назначением адекватной профилактики женщинам высокой группы риска в виде приема ацетилсалициловой кислоты, с другой стороны гипердиагностикой из-за несоблюдения требований скрининга (неправильное измерение АД, лабораторный этап).

Высокий риск в отношении ПЭ был рассчитан для 646 женщин, из них 495 (76,6%) родов протекали без осложнений, преэклампсия реализовала себя у 28 (4,3%) пациенток, а другие осложнения беременности (ЗРП, ПР, ВПР, выкидыш) наблюдались в 123 (19%) случаях. У 3 (9,7%) пациенток, беременность которых впоследствии осложнилась ПЭ, не попали в группу риска по ПЭ, но были отнесены в группу высокого риска ЗРП или ПР.

Высокий риск в отношении ЗРП был рассчитан для 422 женщин, из них в 298 (70,6%) случаях наблюдались нормальные роды, ЗРП реализовала себя у 49 (11,6%) женщин, а другие осложнения беременности имелись у 75 (17,8%) пациенток (ПЭ, выкидыш, ПР, ВПР). В группе высокого риска ЗРП прогностическая ценность скрининга оказалась довольно неудовлетворительной – только 49 (63,6%) женщин, у которых впоследствии наблюдалась ЗРП, имели соответствующие риски по результатам скрининга. При этом важно отметить, что у 24 (31,2%) женщин с ЗРП, были рассчитаны низкие риски в отношении ЗРП, и высокие для ПЭ. Это может объясняться тем фактом, что в основе развития ЗРП и ПЭ лежит один патофизиологический процесс, связанный с неадекватной инвазией трофобласта, который по-разному себя реализует – мишенью заболевания становится либо плод, либо материнский организм.

Однако, самые неутешительные результаты получились для группы риска по развитию преждевременных родов – ни у одной женщины с данным исходом соответствующий риск не был рассчитан, 48,9% пациенток были отнесены к группе риска по развитию ЗРП, и 80% - по ПЭ. Из тех женщин, которым был рассчитан высокий риск ПР, нормальные роды наблюдались у 20 (61%) пациенток, а в 13 (39%) случаях роды осложнились другими состояниями (ПЭ, выкидыш, ЗРП).

Примечательна группа женщин, для которых был рассчитан высокий риск в отношении всех трех осложнений – ПЭ, ЗПР и ПР, в нашу выборку вошло 5 таких пациенток. Исходы беременности представлены 2 неосложненными родами, 2 случаями ЗРП, и 1 случаем тяжелой преэклампсии с мертворождением.

Вышеуказанные данные резюмированы в таблице 3.

Таблица 3. Соотношение исходов беременности у пациенток разных групп риска.

Table 3. Proportion of pregnancy outcomes in patients of different risk groups.

Исход беременности (N=852)	Риск ПЭ (n=404)	Риск ЗРП (n=181)	Риск ПР (n=23)	ПЭ+ЗРП (n=234)	ПЭ и ПР (n=3)	ЗРП и ПР (n=2)	ПЭ, ЗРП и ПР (n=5)
Роды неосложненные (n=642)	327	133	14	162	3	1	2
Самопроизвольный выкидыш (n=49)	13	14	3	19	0	0	0
ЗРП (n=77)	24	22	4	24	0	1	2
Ранняя ПЭ (n=6)	2	0	1	3	0	0	0
Поздняя ПЭ (n=15)	6	1	0	8	0	0	0
ПР (n=45)	23	9	0	13	0	0	0
Тяжелая ПЭ/ антенатальная гибель плода (n=10)	5	0	1	3	0	0	1
ВПР (прерывания) (n=8)	4	2	0	2	0	0	0

 

Каковы же аналогичные параметры при применении скрининга с использованием других маркеров? Так, в крупном исследовании Tan, M.Y. и соавторов в Великобритании рассматривалась эффективность комбинированного скрининга, где помимо стандартных параметров в качестве биохимического маркера использовался PlGF. Частота обнаружения ранней и поздней ПЭ составила 88% и 40% соответственно. При этом роста эффективности скрининга при добавлении в расчет PAPP-A выявлено не было [9]. В другом исследовании комбинированный скрининг с использованием тех же параметров и комбинации PAPP-A и PlGF позволял выявить 90% случаев ранней и 57% всех случаев поздней преэклампсии [10]. В Испании же используется аналогичный алгоритм комбинированного скрининга, только с использованием PlGF и sFlt-1, который позволяет спрогнозировать развитие поздней преэклампсии в 76,4% случаев [11].

Но более примечательны исследования, в которых рассматривается эффективность скрининга в нашей стране. А.М. Холин с соавторами рассчитали чувствительность скрининга первого триместра в отношении ПЭ, который учитывал анамнестические данные, пульсационный индекс маточных артерий, и комбинацию биохимических параметров в виде PAPP-A, PlGF, sFlt-1.Чувствительность данного метода, применяемого в российской популяции, для ранней ПЭ составила 31,6-57,8%, поздней ПЭ - от 25,5-37,2%, что являлось недостаточным в контексте заявленной эффективности данного скрининга [22].

В наблюдаемую нами группу вошли женщины, у которых имелся хотя бы один риск по ПЭ, ЗРП или ПР по результатам первого скрининга, и 5,8% беременностей завершились выкидышем во втором триместре, что превышает общепопуляционный риск равный 3% и открывает определенные перспективы в прогнозировании данного осложнения[23] . Да, большинство самопроизвольных выкидышей происходят в первом триместре и обусловлены хромосомными аномалиями [24], однако наблюдаемые случаи уже не объяснить данным фактом, и следует задуматься о возможностях если не предотвращения, то хотя бы прогнозирования этого драматического исхода.

Из обследованных пациенток 32 (65,31%), у которых произошёл самопроизвольный выкидыш, были отнесены в группу высокого риска по ПЭ (Хи2 =3,4 df=2; p=0,18), 33 (67,35%) - в группу риска по развитию ЗРП (Хи2 =13,7 df=2; p=0,001), и 3 (6,25%) - в группу высокого риска по ПР (Хи2 =4,5 df=2; p=0,10). Наличие рисков ПЭ не позволяет судить о повышенной вероятности выкидыша во втором триместре, однако установленный риск ЗРП ассоциирован с увеличением частоты самопроизвольного выкидыша у наблюдаемой группы. Частота рисков ПР в группе выкидыша тоже была выше, но, возможно, за счет того, что риск ПР сам по себе был достаточно редкой ситуацией, соответственно полученные различия были статистически не значимы.

ВЫВОДЫ

На основании проведенной нами работы можно сделать следующие выводы. Во-первых, общепринятый в РФ скрининг первого триместра на основании УЗ-исследования и уровней сывороточных PAPP-A и b-ХГЧ дает высокий процент гипердиагностики и является недостаточно точным в отношении прогноза рисков. Несмотря на многочисленные исследования, направленные на предикцию преэклампсии, рутинный скрининг не всегда предсказывает развитие этого осложнения, или же наоборот влечет за собой гипердиагностику и необоснованный прием лекарственных средств. Выявляемость ЗРП получается настолько низкой, что вызывает вопросы необходимости формирования данных групп риска, а в отношении же рисков ПР скрининг не оправдал самых минимальных требований – для 100% женщин, у которых беременность завершилась преждевременными родами, соответствующий риск не был рассчитан. Подобным образом ситуация выглядит на всей территории РФ, что свидетельствует о необходимости включения дополнительных предикторов в алгоритм прогнозирования «больших акушерских синдромов».

Во-вторых, пристального внимания заслуживает когорта женщин с потерей беременности после прохождения первого скрининга. Этиологию этого неблагоприятного исхода уже редко можно списать на генетику, что требует более детального разбора причин и разработки возможных мероприятий по предотвращению прерывания беременности во втором триместре. Важно заметить, что в наблюдаемой нами группе, пациентки, у которых впоследствии произошел самопроизвольный выкидыш, имели достоверно повышенные риски ЗРП (67,35%), что требует дальнейших исследований в плане расширения прогностической ценности скрининга первого триместра и использования его для выявления группы риска невынашивания беременности.

About the authors

Maria A. Kaganova

Samara State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mkaganova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5879-418X

PhD, Associate Professor at the Department of Obstetrics and Gynecology

Russian Federation, Samara

Gelshat Midekhatovna Minnigulova

Samara Regional Clinical Hospital named after V.D. SeredavinSamara Regional Clinical Hospital named after V.D. Seredavin

Email: doktor.gelshat@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8571-7304

Head of the Department of Antenatal Fetal Health and Ultrasound Diagnostics of the Perinatal Center of the State Budgetary Healthcare Institution "V.D. Seredavin Regional Clinical Hospital", Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Federal State Budgetary Institution "Samara State Medical University"

Russian Federation, Samara, Russia

Vera Nikolaevna Balashova

Samara Regional Clinical Hospital named after V.D. SeredavinSamara Regional Clinical Hospital named after V.D. Seredavin

Email: balashovavn@sokb.ru
ORCID iD: 0009-0005-3334-6694

doctor of the department of antenatal care of the fetus and ultrasound diagnostics of the perinatal center

Russian Federation, Samara, Russia

Maria Alexandrovna Yakovleva

Самарский государственный медицинский университет

Author for correspondence.
Email: mariayakovleva99@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0137-5045

Resident 2 years of the Department of Obstetrics and Gynecology IPO Samara State Medical University

Russian Federation

References

Supplementary files