КЕТОГЕННАЯ ДИЕТА ПРИ ЭПИЛЕПСИИ: ВЧЕРА И СЕГОДНЯ

Аннотация

В статье представлен обзор становления кетогенной диеты для лечения фармакорезистентных эпилепсий и эпилептических синдромов в период последних десятилетий. Проведены параллели с альтернативными методами диетотерапии. Использованы данные современных наработок в обосновании механизма действия кетодиеты и перспектив её применения в нейропедиатрической и в целом медицинской практике.

Полный текст

Эпилепсия является хроническим заболеванием головного мозга, характеризующимся повторными припадками, которые проявляются в виде кратковременных непроизвольных судорог в какой-либо части тела (парциальные судороги) или по всему телу (генерализованные судороги) и иногда сопровождаются потерей сознания и утратой контроля над функциями кишечника или мочевого пузыря [26]. Известно, что преимущественно пациенты с эпилепсией успешно лечатся одним препаратом. У тех же, у кого первый препарат оказался неэффективным, есть 20%-я вероятность, что второй антиэпилептический препарат (АЭП) окажется результативнее. У пациентов, не получивших эффекта от первых двух средств, также есть 20-40%-й шанс на последующий успех терапии. Ранее пациентов, среди которых использование третьего АЭП не стало эффективным, условно относили к фармакорезистентным (ФРЭ) [23]. В 2010 г. комиссия Международной эпилептической лиги (ILAE) предложила считать эпилепсию таковой, если отсутствует всецелый контроль над приступами при условии верного диагноза и адекватного лечения двумя АЭП, назначенными соответственно клиническим рекомендациям, хотя бы в течение года [32]. По своей фармакорезистентности эпилепсия условно может быть разделена на «относительную» и «абсолютную», при этом относительная («псевдорезистентность») - это неверный выбор лекарства и дозы, а также нарушение режима терапии [13]. При заболевании, рефрактерном к медикаментозной терапии, необходимо искать факторы, которые поспособствовали «истинности» или «псевдорезистентности» [12]. Цель данной работы - изучить имеющийся в настоящее время мировой опыт лечения фармакорезистентных эпилепсий, в первую очередь с помощью диетических модификаторов, а именно кетогенной диеты, и определить, насколько те или иные прорывные наработки могут быть актуальны и доступны на этапе становления молодой клинической нейродиетологической группы. Существует гипотеза, согласно которой болезнь может быть фармакорезистентной с самого начала заболевания, по крайней мере, у некоторых пациентов, в связи с чем ответ на 1-й препарат является наиболее важным прогностическим критерием. У пациентов с высоким риском фармакорезистентного течения необходимо уже на самых ранних этапах болезни рассматривать возможность применения альтернативных терапевтических стратегий - рациональной политерапии, хирургического лечения или кетогенной диеты (КД). Учитывая трудоёмкость выполнения диеты и наличие побочных эффектов, КД применяют исключительно в случае безуспешного использования всех новых АЭП [12]. При этом следует учитывать, что затягивание подключения альтернативных способов и длительная неэффективная терапия негативно влияют на качество жизни. Антиэпилептическое действие связано с блокированием глютаматных рецепторов гиппокампа, потенцированием ГАМК-опосредованных тормозных потенциалов и клинически определяет, в том числе, предупреждение когнитивного ухудшения [14]. Диетотерапия со своей стороны считается самым ранним и результативным способом лечения эпилепсии, применяемым человечеством со времён Гиппократа, который ещё в V в. до н.э. лечил ряд патологических состояний, включая эпилептические припадки, голоданием [23], а также способом, к которому прибегают в настоящее время, как к выбору отчаяния. Забегая вперёд, хочется отметить, что АЭП на фоне КД, по крайней мере, в начале, не отменяются, но корригируются их дозы, и большинство концентраций лекарственных сывороток в период диетотерапии остаётся стабильными, кроме вальпроевой кислоты, применяющейся достаточно часто. Поэтому необходимо контролировать её содержание в крови при одновременном назначении КД для своевременной коррекции дозировки [37]. Кетогенная диета считается единственным диетологическим способом курации эпилепсии, который имеет достаточное научное обоснование и наработанные схемы прикладного использования. Она может применяться с возраста одного года и считается эффективной практически при всех типах припадков. Некоторым пациентам на КД удаётся поддерживать ремиссию даже при последующей полной отмене АЭП [13]. Для достижения лечебного эффекта необходимо очень строго соблюдать диету, так как даже слабые отклонения от неё чреваты припадком. Если удаётся выдержать режим от одного года до трёх лет, то в большинстве случаев больной может вернуться к нормальному питанию, не опасаясь рецидива заболевания [5]. Говоря о механизме КД, вероятнее всего, кетоновые тела включают большую очерёдность биохимических реакций, результатом чего становится снижение судорожной готовности. Использование КД требует постоянного мониторинга состояния здоровья пациента, что достигается в нейропедиатрической практике мультидисциплинарным подходом с включением в команду невролога, диетолога и педиатра [9]. Как правило, КД, не углубляясь в известные её основы, использует животные белки. Эмпирический же вегетарианский индийский вариант был разработан с учётом восточных подходов к питанию. Оказалось, что КД, помимо своего противоэпилептического действия и в данном случае на фоне повышенной дотации растительных компонентов, оказывает благотворное влияние при ишемических процессах в сердечно-сосудистой системе, улучшает оксигенацию у пациентов с респираторной недостаточностью и гликемический контроль у диабетиков, что отчасти связано с потерей веса, а также положительно воздействует на синдром поликистозных яичников [36]. Кетодиета по своей сути воспроизводит в организме процессы, которые возникают во время голодания, когда дефицит углеводов, являющихся основным энергетическим ресурсом, переводит метаболическое обеспечение с углеводного на липидное, и источником энергии служит окисление жирных кислот, что способствует накоплению конечных продуктов обмена - кетоновых тел [31]. Имеются определённые доказательства тому, что в результате кетоза возникает вторичный антиконсвульсантный эффект вследствие повышения уровней бета-гидроксибутирата, а также ацетоацетата [39]. Сами же кетоновые тела являются более эффективным источником энергии, чем глюкоза, и, кроме того, улучшают митохондриальную функцию и биогенез. А производство клеточной энергии зависит от метаболического кофермента НАД, маркёра митохондриального и клеточного здоровья. В новом исследовании, когда крыс держали на КД ad libitum, значительное увеличение отношения НАД(+)/НАДФ в гиппокампе и кетоновых тел в крови было обнаружено уже через 2 дня и оставалось повышенным через 3 недели, что указывало на ранний и стойкий метаболический сдвиг. Предполагается, что увеличение НАД при кетолитическом метаболизме может быть основным механизмом благоприятных эффектов этой терапии при различных нарушениях работы головного мозга и даже для поддержания здоровья и долголетия [34]. Об увеличении продолжительности жизни в связи с широкой защитой от болезней (естественных и техногенных) говорят и авторы исследования эпигенетического механизма КД: старение, как полагается, влечёт за собой автономные, даже стохастические (случайные) изменения клеток, а модуляция этого процесса может быть в физиологическом плане иерархической, при этом манипуляции с питательными веществами, к коим чувствительны нейроны, производят периферические эффекты, которые как раз предупреждают процессы старения [40]. Традиционно кетоз достигается на диете с высоким содержанием жиров и низким - углеводов, и, учитывая, что соблюдение её может быть затруднено, предложен альтернативный способ увеличения концентрации бета-гидроксибутирата в крови - кетоновые напитки, однако метаболические эффекты экзогенных кетонов широко неизвестны. Группа учёных в ходе эксперимента выявила, что экзогенные кетоновые supplement’ы (англ. «добавки») являются практичным и эффективным способом достижения кетоза - таким образом, в широком доступе клиницистов в скором времени будет новый инструмент кетогенного воздействия [42]. В последнее время появляются всё новые данные о метаболических возможностях КД не только по отношению к эпилепсии. Например, в опыте на крысах после спинальной травмы кетогенный метаболизм демонстрировал значительное снижение экспрессии факторов перекисного окисления липидов, а это может способствовать нейропротекции спинного мозга от окислительного повреждения, возможно, опосредованным увеличением супероксиддисмутазы. В результате исследования показано, что путём ингибирования активности фермента гистондеацетилазы и модификации связанной транскрипции генов кетогенный метаболизм может снизить окислительное повреждение ткани спинного мозга после острой травмы [44]. Ещё одно исследование, проведённое над грызунами, показало, что низкоуглеводные диеты предотвращают возрастной когнитивный спад и продлевают продолжительность жизни из-за увеличения циркулирующих уровней кетоновых тел. Возможным физиологическим механизмом для этого является улучшение инсулинорезистентности центральной нервной системы, что делает открытие важным в плане профилактики когнитивной деградации и деменции у пациентов с сахарным диабетом 2 типа [28]. Аналогичные данные получены Kasprowska-Liskiewicz D. et al. (2017): положительные эффекты воздействия КД на социальное поведение были недавно выявлены у грызунов с расстройствами аутистического спектра. Наблюдали, что крысы на КД показали более высокие значения социальных показателей в трёх разных экспериментальных условиях, при этом ухудшения прочих поведенческих изменений не наблюдалось [38]. Другое лабораторное исследование: у самцов крыс линии Вистар в условиях свободного пищевого поведения моделировали судорожный синдром путём применения раствора NMDA (водорастворимое синтетическое вещество, которое обычно не содержится в биологической ткани). В основной группе в течение 4 недель животных содержали на КД. Установлено, что среднеэффективная доза ED 50 NMDA, провоцировавшая клонические судороги у крыс на КД, составила 0,69 мкг и была выше таковой у контрольных животных в 2,3 раза. Введение NMDA на фоне КД вызывало спайковые разряды, в то время как у интактных крыс отмечалась генерализованная судорожная активность. То есть КД предупреждает развитие NMDA-индуцированного судорожного синдрома [15], а также уменьшает эпилептогенную активность под воздействием бензилпенициллина натрия и азотнокислого стрихнина [8], что возвращает нас к теме основного назначения КД - эпилепсии. Весьма интересная публикация появилась в журнале Cell Metabolism: циркадные часы являются важным фактором поддержания метаболического гомеостаза. Известно, что некоторые диеты влияют на суточные функции, особенно в печени; однако, есть ли аналогичное влияние в других органах и каковы его основные механизмы, пока неясно. Предполагается, что КД оказывает различное влияние на циркадные часы различных органов. Диета с высоким содержанием жиров может их «перепрограммировать». Также калориметрический анализ показал, что в работе дыхательных путей мышей на КД исчезла ритмичность их суточной работы, а экспрессия циклического гена в образцах печени была намного выше, чем в группе контроля. При дальнейшем изучении механизмов обнаружено, что уровни бета-гидроксибутирата в сыворотке (кетоновое тело, ингибирующее гистондезацетилазы) колеблются в суточном ритме, что может способствовать и колебанию сигнального пути PPARα в кишечнике. Этот вывод также напрямую связывает питание с эпигенетическим контролем [43]. В целом, несмотря на сложности объяснения, КД обеспечивает адекватные параметры физического развития, имеет удовлетворительную переносимость и может рассматриваться как один из вариантов лечения ФРЭ. Только проведение диетотерапии с учётом характера и тяжести возможных побочных эффектов лечения необходимо осуществлять исключительно в условиях специализированных центров [24]. Однако, как и при любом методе терапии, использование КД сопряжено с побочными реакциями, такими как выпадение волос, потеря веса, повышение уровня холестерина и триглицеридов крови, конкременты в почках, запоры и пр. [3]. В частности, дети на КД и из группы сравнения демонстрировали различия в развитии скелета. Изменения не зависели от роста, и, возможно, преувеличены у амбулаторных пациентов. Однако клиницисты должны знать о потенциальных нарушениях развития скелета и контролировать состояние костей во время лечения КД. У взрослых пациентов необходимо длительное наблюдение для определения динамики костной массы и риска переломов [41]. Тем не менее, в ходе КД не наблюдалось клинически или статистически значимых изменений в глюкозе, рН крови, анионном промежутке и бикарбонате плазмы. Следовательно, диету можно рассматривать как безопасный нутриционный способ лечения с точки зрения поддержания кислотно-основного равновесия [35]. Разумеется, КД является крайне сложным, требующим строгого контроля методом, а, кроме того, в значительной степени индивидуализированным; его не следует использовать при отсутствии постоянного хотя бы амбулаторного наблюдения опытных врачей [20]. С другой стороны, известно, что некурабельная эпилепсия наносит непоправимый ущерб здоровью пациентов, особенно в детском возрасте, вызывая так называемую эпилептическую энцефалопатию, приводящую к регрессу когнитивных и двигательных функций. А применение КД совместно с противосудорожной терапией или без неё у 20% детей с ФРЭ ведёт к всецелому купированию эпилептических приступов, позволяет улучшить качество жизни пациентов. На фоне КД получены данные о желаемой динамике в психомоторном развитии. Общая результативность в виде уменьшения числа приступов более чем на 50% отмечается не менее чем у 48% от общего количества пациентов [10]. Число работ по КД постепенно растёт. Так, в ещё одном исследовании под наблюдением находились 10 пациентов в возрасте 2-18 лет с ФРЭ и длительным течением заболевания. Соматический и нутритивный статус детей, данные клинико-лабораторных и инструментальных обследований в процессе наблюдения не имели отрицательной динамики. То есть можно заключить, что КД обладает всё-таки удовлетворительной переносимостью и обеспечивает адекватные параметры физического развития [18]. Те же авторы, спустя несколько лет, блестяще отработав свою методику КД и расширив выборку пациентов, получили 100%-й результат от проведения диетотерапии в плане контроля над приступами, а также достигли значительного улучшения когнитивных и коммуникативных показателей детей. Полученные успехи удалось сохранить и после отмены диеты. Эти данные говорят о возможности включения КД в протоколы курации пациентов с ФРЭ [19]. Статья от 2013 года подробно демонстрирует клинический случай применения КД в лечении одного ребёнка 6 лет с ФРЭ. Длительность ведения на КД составила 2,5 года. Назначение её вкупе с лекарствами дало как раз 100%-й контроль над приступами (подтверждено ЭЭГ), значимый прогресс в моторном, когнитивном и психоречевом развитии, что даёт шансы на социализацию таких детей и улучшение качества жизни их семей [16]. В ещё одной работе представлен более широкий опыт использования нелекарственных способов терапии ФРЭ в педиатрии. К ним относятся хирургия, кетогенная диета и хроническая стимуляция блуждающего нерва (VNS терапия). Несмотря на то, что хирургическое лечение оказалось самым результативным, эффективность КД также была высока (46% пациентов с купированием приступов от 50 до 100%). VNS терапия дала меньшие результаты, что говорит о возможности добиться положительного эффекта при применении комплексного подхода [1]. Также интерес к альтернативной терапии, в частности, к диетическим методам коррекции, объясняется значительным ростом в последнее время случаев эпилепсии в сочетании с аутизмом. Ненаучных публикаций по этой теме достаточно много, а вот научные данные по использованию в детской практике при аутизме витаминов, омега-3 жирных кислот, мелатонина и элиминационной безглютеновой безказеиновой диеты (БГБК) пока не слишком широки [17]. Так, проведённое в 2017 году исследование демонстрирует значительное улучшение по анкете оценки эффективности лечения аутизма (Autism Treatment Evaluation Checklist) и рейтинговой шкале аутизма у детей (Childhood Autism Rating Scale) на КД и БГБК в сравнении с контрольной группой, однако кетогенный эффект в плане динамики навыков познания и общительности лучше, чем безглютеново-безказеиновый. Тем не менее, обе диеты рекомендованы для детей с аутистическим спектром расстройств [33], что нередко присутствует при сочетанных эпилептических синдромах. Такие вариации игнорировать нельзя, поскольку эпилепсии диагностируются у больных с расстройствами спектра аутизма (РСА) в 11-25% случаев. Специфичные для эпилепсии изменения на ЭЭГ наблюдаются у 20-39% таких детей, при этом эпилептический процесс может предшествовать манифестации задержки психо-речевого развития. В рандомизированном исследовании 1535 детей выявлено, что КД положительно влияет как на судороги, так и на некоторые аутистические проявления, а вот БГБК диета положительно воздействует только на течение РСА, но не на эпилептические припадки [11]. Диетотерапия эпилепсии в детском возрасте подразумевает возможность работы не только с классически выдержанной кетогенной диетой, но и с более лёгкими в своём проведении диетой Аткинса, олигоантигенными диетами (ОАД), а также витаминотерапией. При этом важно продолжать использовать лекарства антиэпилептического назначения, которые могли бы быть уместны на фоне КД, так как значительное содержание углеводов в препаратах ведёт к снижению достигнутого кетоза и сводит на нет положительные эффекты [21]. Олигоантигенные диеты при эпилепсии - сравнительно новое направление нейродиетологии. Оно предполагает, в том числе, элиминацию продуктов, повышающих судорожную готовность, или дотацию в питание тех веществ, чей дефицит может быть причиной заболевания. Например, выделяют пищевые вещества, потенциально способствующие судорогам, в их числе кофеин, аспартам, сок грейпфрута. В частности, сок грейпфрута повышает в крови содержание карбамазепина, что даёт явления токсичности. Кроме того показано, что ОАД обладают эффективностью при эпилепсии в сочетании с мигренью [5]. Эти диеты (олигоантигенные, интенсивно гипоаллергенные), согласно исследованиям [27], так или иначе, приводят к лучшему контролю над эпилепсией. Предполагается, что эффект может иметь отношение к нейротрансмиттероподобным веществам, присутствующим в продуктах питания и/или проявляющимся вследствие реакции ЖКТ на определённые виды пищи. Интереса заслуживает то обстоятельство, что попытки выявления повышенного уровня IgE-антител у пациентов с эпилепсией и проведение кожных проб обычно не дают положительных результатов. В последние годы возросло понимание этиологии эпилептических синдромов, характеризующихся резистентностью приступов к лечению. Посредством генетического анализа (прямое автоматическое секвенирование генов) выявляются частые мутации, ответственные за развитие эпилепсии. Например, пиридоксин-зависимая эпилепсия, проявляющаяся резистентными приступами с возможностью статусного течения у новорождённых и грудных детей, купируется введением пиридоксина [30], а дефицит транспортёра глюкозы GLUT-1, при котором в цереброспинальной жидкости определяется низкий уровень глюкозы на фоне отсутствия гипогликемии и идентификации уровня экспрессии мРНК гена SLC2A1, успешно корригируется той же КД (в т.ч. модифицированной диетой Аткинса) [4]. Медицинская реабилитация пациентов с симптоматической эпилепсией, включающая технологии лечебной физкультуры, психотерапии, аппаратной физиотерапии, водолечение, лекарственные средства, диетотерапию - обязательна. Разработаны и продолжают совершенствоваться показания к применению, уточняются особенности отдельных методов [25]. В данном аспекте нейродиетология - сравнительно новое направление неврологии, основанное на достижениях нейронауки, диетологии и других смежных медицинских специальностей. Возможности нейродиетологии включают основные болезнь-специфические диеты, применимые к определённому спектру неврологической патологии, подлежащей диетотерапии [22]. Игнорирование альтернативных методов лечения ФРЭ у детей равнозначно отказу от проведения терапевтических мероприятий. Подобная тактика неизбежно приводит к снижению качества жизни и ухудшению состояния здоровья пациентов, что чрезвычайно трудно оправдать [6]. Не последнюю роль в успехе КД играет обучение родителей пациентов особенностям её расчёта и приготовления блюд. Сравнительно скромный опыт применения КД в нашей стране свидетельствует о потребности в дальнейшей популяризации её использования [7]. Кроме того, начинают разрабатываться специальные анкеты для родителей, которые были бы призваны для измерения качества жизни больных детей и связанного с динамикой здоровья на фоне КД. В настоящий момент ведутся работы по определению того, какие пункты анкеты более репрезентативны [29]. Да, лечение ФРЭ является крайне сложной задачей. К сожалению, в РФ отсутствуют нормативные документы, содержащие алгоритм действий, помогающий практическим неврологу и диетологу в ведении фармакорезистентных больных. Становится ясным, что возникла серьёзная потребность организации сети специализированных эпилептологических центров 4-го уровня (по аналогии с классификацией национальной ассоциации эпилептологических центров США, NAEC) на территории РФ, объединённых единой идеей и методологией. Это крайне актуально с учётом того, что использование комплексного решения, учитывающего персонализированный подход к тому или иному методу альтернативной терапии, даёт шанс получить значимые положительные результаты, даже на фоне стойкой резистентности эпилепсии к медикаментозному лечению [2]. Несмотря на большое количество новейших данных по кетогенной диете, по нашему мнению, единственно верным действием молодой клинической нейродиетологической группы является использование её классической схемы с постепенным накоплением собственных наблюдений и выработкой особенностей проведения диеты. Только при этом условии возможно применение эксклюзивных методик и их адаптация к реалиям нашей страны. Наиболее интересными представляются исследования, посвящённые разработке готовых кетоновых смесей, которые на практике могут значительно облегчить следование непростому кетогенному рациону. В свете вышесказанного становится очевидным, что взаимодействие эпилептолога и диетолога имеет особое значение на раннем этапе становления кетогенной диеты - это самый сложный период, который обязательно должен контролироваться врачами обоих профилей на стационарном или поликлиническом (в рамках дневного стационара) уровне. Таким образом, поиск лечебных диетологических стратегий, научно обоснованных и опытным путём проверенных, становится целью каждой клинической группы специалистов, начинающих работать с проблемой ФРЭ. Создание собственного протокола проведения кетогенной и альтернативных диет на основании уже предложенных алгоритмов возможно только по мере активного прикладного вовлечения в терапевтический процесс. Сбор актуальной информации прошлых лет и поиск новых прорывных наработок имеют все шансы если и не ликвидировать резистентность к антиэпилептическим препаратам полностью, то хотя бы, значительно её минимизировав, улучшить общую эпидемиологическую картину.