ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕРАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

Аннотация

Проведено изучение прогностических значений различных методов в лечении рака мочевого пузыря, освещены подходы к лечению рака мочевого пузыря. Выполнен обзор отечественных и иностранных источников литературы по вопросам методов лечения рака мочевого пузыря и прогнозирования результатов, осуществлено изучение статей и работ по проблеме данного заболевания.

Полный текст

На прогноз заболевания, частоту последующего рецидивирования опухоли, возникновение осложнений терапии, и, в конце концов, на выживаемость во многом влияет выбор оптимального подхода к лечению. Существуют различные подходы к терапии больного раком мочевого пузыря. Хирургическое лечение инвазивных форм рака мочевого пузыря остается одной из сложных задач онкоурологии [1]. Все виды оперативного лечения опухолей мочевого пузыря можно разделить на: 1. Трансуретральная резекция (ТУР). 2. Резекция мочевого пузыря. 3. Цистэктомия. 4. Паллиативные операции [6]. Цель исследования: изучение прогностических значений различных методов в лечении рака мочевого пузыря. Материалы и методы Выполнен обзор отечественных и иностранных источников литературы, рассматривающих вопросы методов лечения рака мочевого пузыря и прогнозирования результатов, осуществлено изучение статей и работ по проблеме данного заболевания. Результаты и обсуждение Целью ТУР опухолей мочевого пузыря является постановка правильного диагноза и удаление всех видимых образований. Небольшие опухоли (<1 см) могут быть удалены единым блоком. Крупные опухоли следует удалять фрагментами, которые включают экзофитную часть опухоли, подлежащую стенку мочевого пузыря с мышцей и границами удаляемой зоны. Трансуретральная резекция (ТУР) - хирургическое вмешательство, которое проводится для диагностики, стадирования и лечения немышечноинвазивного рака мочевого пузыря (НМРМП) [14]. Хотя ТУР является часто выполняемой операцией, почти всегда имеет место вероятностный подход к распространению и границам опухоли. Устраняет данное ограничение вторая, повторная, ре-резекция, выполняемая после первичной ТУР. Важным моментом является то, что влияние на исход НМРМП имеет морфологическая оценка опухоли. Частота резидуальных опухолей, выявленных по данным ре-ТУР, варьирует от 27 до 78%. Персистенция заболевания при стадии Та составляет 27-72%, при Т1 - 33-78%. Несмотря на обоснованную тактику лечения, поверхностный рак мочевого пузыря прогрессирует до мышечного слоя в 20-30% случаев, обычно в течение 5 лет. Выполнение цистэктомии до инвазии в мышечный слой ухудшает показатель выживаемости. Отсутствие опухоли, по данным повторной ТУР, обусловило низкий процент рецидивов, большую длительность безрецидивного периода и меньшую частоту прогрессии, по сравнению с пациентами, которым проводилась единственная операция. Пятилетнее обсервационное исследование 124 пациентов показало, что у 63% субъектов, перенесших повторную ТУР, опухоль не рецидивировала по сравнению с 40% пациентов после единственной операции. Прогрессия до мышечноинвазивного рака отмечена только у 3% больных после ре-ТУР. Повторная операция также увеличивала краткосрочный ответ на БЦЖ терапию. Выполненный Brausi M.A. et al. [15] анализ 7 рандомизированных исследований показал существенные различия в частоте рецидивирования в различных клиниках. Частота 3-месячного рецидивирования варьировала от 0 до 46% и зависела от качества выполнения ТУР разными хирургами. Из 214 пациентов, перенесших ре-ТУР при Та и Т1 стадии рака мочевого пузыря, опухоль вновь выявлена у 37%, если оператором был хирург-уролог, и у 26%, если оператором был обучающийся урологии субъект [27]. Инвазивный РМП, на долю которого на момент первичного установления диагноза приходится около 30% опухолей этой локализации, характеризуется исходно агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом с высоким риском раннего возникновения экстраорганных очагов заболевания. Как правило, инвазивный уротелиальный рак является высоко злокачественной опухолью с быстрым темпом распространения на более глубокие слои органа, паравезикальную клетчатку, прилежащие структуры малого таза. На сегодняшний день в США и большинстве европейских стран радикальная цистэктомия с билатеральной лимфадензктомией является стандартом лечения инвазивного РМП. Однако, несмотря на такой обширный объем оперативного вмешательства, у половины оперированных больных в течение ближайших 2-х лет развиваются отдаленные метастазы. При инвазивных формах рака мочевого пузыря радикальная цистэктомия обеспечивает более чем 10-летнюю выживаемость. По мнению некоторых авторов, радикальная цистэктомия должна выполняться при поверхностном раке мочевого пузыря [24]. Показаниями являлись наличие многофокусного первичного и рецидивного рака G2-3, инвазия в шейку мочевого пузыря и уретру, неэффективность предшествующего комплексного лечения. Однако летальность после цистэктомии остается достаточно высокой [2, 7, 13]. В хирургическом лечении рака мочевого пузыря существует два подхода: первый - это сохранение пузыря, а второй - реконструкция пузыря [23]. Назначение первого подхода - излечить рак, обеспечив нормальную функцию мочевого пузыря. При втором подходе начальное лечение состоит в радикальной цистэктомии с последующим отведением мочи или реконструкцией органа [23]. Радикальная цистэктомия является эффективным методом лечения первичной опухоли мочевого пузыря [23]. По мнению некоторых авторов, радикальная цистэктомия должна выполняться по четко установленным показаниям в ранних стадиях рака мочевого пузыря [12]. С развитием хирургических пособий по реконструкции мочевого пузыря смертность после радикальной цистэктомии снизилась с 20 до 2-0,5% [23]. Но после радикальной цистэктомии у 10,5% больных развиваются осложнения - острая кишечная непроходимость и кишечные свищи, что ухудшает прогноз заболевания. Причиной таких осложнений был рецидив опухоли. Кроме того, в литературе встречается достаточно много описаний и отдаленных метастазов после радикальной цистэктомии - в молочные железы, в головной мозг, в кожу, половой член, и возникновение рака верхних мочевых путей [16]. В стадии инвазии опухоли в мышечный слой у 40-85% больных раком мочевого пузыря в момент обращения имеются отдаленные метастазы, а у 15-20%, ввиду распространенности процесса, выполнить радикальную операцию невозможно. Цистэктомия является подлинно радикальным методом лечения рака мочевого пузыря, и ограничение показаний к ней, стремление сохранить хотя бы часть мочевого пузыря связаны только со сложностью последующей деривации мочи, методы которой далеко еще не совершенны [6] и приводят к снижению качества жизни больного, неблагоприятно влияя на прогноз предстоящей жизни. Хотя цистэктомия является наиболее радикальным методом лечения рака мочевого пузыря, выполнение ее у больных с регионарными метастазами и выходом опухоли в окружающую клетчатку ухудшает прогнозы течения заболевания [17]. При раке мочевого пузыря в степени распространенности Т2-Т3 в условиях Nx, NO, N1 показана резекция мочевого пузыря при обязательном соблюдении онкологического принципа максимального радикализма [6]. При умеренно и высокодифференцированном раке мочевого пузыря степени распространенности Т2 отдается предпочтение резекции мочевого пузыря, так как после этих операций рецидивы диагностируются только у 43% больных, а после ТУР - у 65% [11], тем самым значительно улучшая прогноз жизни больного. Некоторые авторы считают целесообразным производить расширенную резекцию при возможности ее выполнения с последующим комбинированным и комплексным лечением, так как выживаемость больных после резекции мочевого пузыря оказывается выше, чем после цистэктомии, несмотря на большой риск рецидива и необходимости повторного лечения [3]. Однако важно учитывать, что рак мочевого пузыря оказывает выраженное индуктивное воздействие на относительно сохранные участки слизистой оболочки органа, где встречаются множественные участки дисплазии от I до IV степени и метаплазии, и в слизистой оболочке остаются потенциальные возможности развития нового злокачественного образования [6], что может резко ухудшить результаты лечения. При инвазивном раке мочевого пузыря можно ограничиться резекцией мочевого пузыря [8]. Так, проведение пациентам с единичными нерецидивными опухолями без дополнительного лечения резекции мочевого пузыря обеспечивает общую пятилетнюю выживаемость 80,1%: при Т2-100%, при Т3а - 88,5% и при Т3b 45,7%, а в зависимости от степени дифференцировки опухоли - для высокодифференцированного рака - 100%, для умереннодифференцированного - 53,5%. У пациентов с низкой степенью дифференцирования опухолей наблюдается высокий процент (70%) рецидивов после органосохраняющего лечения [23]. В течение 5 лет диагностируются рецидивы у 65% пациентов, в течение 10 лет - у 81% и в течение 15 лет - у 88%. Риск же прогрессирования заболевания до мышечной инвазии составляет около 10%. Метастазирование низкодифференцированного переходноклеточного рака мочевого пузыря коррелирует со степенью распространенности заболевания: наименьший процент отмечен при Т2 - 1,5% случаев, при степени распространенности ТЗ - 39%, при Т4 - 51%. После радикального хирургического лечения инфильтрирующего рака мочевого пузыря 50% больных умирают от метастазов в первые 2 года. При раке мочевого пузыря Т3 степени распространенности выживаемость в течение 5 лет обеспечивается при самостоятельной лучевой терапии у 9,6% пациентов, только при оперативном лечении у 31% пациентов, а при комбинированном лечении - у 51% пациентов. Отсюда можно предположить, что комбинированное лечение можно рассматривать как благоприятный прогностический фактор. Согласно современным представлениям, лечение поверхностных новообразований мочевого пузыря должно состоять из удаления опухоли, профилактики рецидивов и предупреждения прогрессии опухоли, что достигается внутрипузырной химиотерапией и иммунотерапией [5]. ТУР с последующей внутрипузырной химиотерапией снижает вероятность рецидива поверхностных форм рака мочевого пузыря [5]. Предпочтительно использовать именно внутрипузырный способ введения химиотерапевтического препарата при поверхностных опухолях мочевого пузыря [4]. Частота рецидивов у больных с первичными опухолями, получавших профилактическую химиотерапию, составила 42,3%, а в контрольной группе - 64,9%. Иммунотерапия БЦЖ высокоэффективна при лечении поверхностных карцином (эффективность одного курса внутрипузырной иммунотерапии БЦЖ по данным разных авторов составляет 50-80%) и значительно снижает частоту рецидивирования, не оказывая при этом выраженного побочного действия [18]. При проведении иммунотерапии БЦЖ у больных с рецидивными опухолями мочевого пузыря рецидив наблюдался у 16,5% больных, а при проведении химиотерапии - у 75,6%, в контроле - 87,5%. [9]. В зависимости от степени дифференцировки при опухолях G1 рецидив возник в 28,5% случаев (69% в контроле), при опухолях G2 рецидив возник в 47% (72% в контроле) и при опухолях G3 рецидив возник в 53% случаев (77% в контроле). Таким образом, на ранних стадиях опухоли иммунотерапию в комбинированном лечении больных можно рассматривать как более благоприятный прогностический фактор, чем химиотерапию. У больных с риском локального распространения и метастазирования чем интенсивнее лечение, тем лучше результат по местному контролю, выживаемости и прогнозу жизни больного [19]. Рак мочевого пузыря относится к опухолям, восприимчивым к химиотерапии, причем первоначальный ответ на лечение отмечается у 40-70% больных. Химиотерапия РМП включает традиционную цитотоксическую, таргетную и иммунотерапию. При монотерапии наиболее часто использовались цисплатин и метотрексат, которые имели ограниченную эффективность и частоту ответа на лечение от 5% до 50% [25]. При комбинированной химиотерапии, которая оказалась значительно эффективнее монотерапии, последовательно применяются несколько лекарств. Одними из традиционных схем комбинированной химиотерапии являются GC (гемцитабин, цисплатин) и MVAC(метотрексат, винбластин, адриамицин и цисплатин). Схема CMV - цисплатин, метотрексат и винбластин, менее токсична и лучше переносится больными, но считается менее эффективной, хотя на сегодняшний день сравнительных исследований не проводилось. Несомтря на то, что терапевтический ответ наблюдается в 70% случаев применения химиотерапии первой линии, у большинства больных развивается рецидив. Препаратами второй линии являются винфлунин, пеметрексед, таксаны, ифосфамид, оксалиплатин. Винфлунин - единственный препарат, который на данный момент был оценен в исследовании фазы 3 [22]. Из 370 пациентов с распространенным РМП, принявших участие в исследовании, у 9% был достигнут терапевтический результат с увеличением выживаемости на 2-3 месяца, хотя это значение и не было статистически значимым. Пеметрексед, относящийся к группе препаратов, воздействующих на метаболизм фолатов, в исследовании 2 фазы показал эффективность в виде частоты терапевтических ответов 6% со средней выживаемостью 10 месяцев. Терапия ингибиторами VEGF (эндотелиальный сосудистый фактор роста) основывается на современных знаниях об активности ангиогенеза в солидных опухолях и их метастазах. Ретроспективные исследования указывают на существование корреляции между плотностью сосудистой сети опухоли, так же как и экспрессией VEGF, и прогнозом распространенного РМП. Сунитимиб относится к поликиназным ингибиторам (эффективен и в отношении VEGF). В исследовании 2 фазы монотерапия сунитимибом позволила достичь частичной ремиссии у 8% пациентов, стабилизации заболевания, длительностью 3 и более месяцев - у 54% [22], также сунитимиб тестировался в комбинации со схемой GC. Преклинические исследования демонстрируют возможность регуляции функционирования уротелия путем воздействия на рецепторы эпидермального фактора рост (EGFR), а также известен факт гиперэкспрессии EGFR в клетках уротелия при гиперплазии и промотировании опухолевого роста [26]. В дальнейшем была выявлена гиперэкспрессия EGFR в клетках РМП и отмечена ассоциация между степенью экспрессии и ухудшением прогноза и прогрессированием стадии, дедифференцировкой, что определяет возможность использования терапевтического воздействия на EGFR [20]. Цетуксимаб - моноклональные анти-EGFR-антитела - исследовался в комбинации с традиционной химиотерапией РМП, например с паклитакселом. Частота ответа в группе комбинации цетуксимаба с плакситакселом составила 28.5%. Средняя длительность выживаемости без прогрессии составила 16 недель. Авторы полагают, что цетуксимаб усиливает противоопухолевое действие таксанов. Гефитиниб - ингибитор тирозин-киназы EGFR - также проходит тестирование в сочетании с разными препаратами, с несколько разочаровываюшими результатами. В исследовании второй фазы монотерапия гефитинибом вызвала лишь 1 частичный терапевтический ответ среди 31 пациента, с средней выживаемостью в 3 месяца. Неоадъювантная терапия - системная химиотерапия, которая проводится до плановой радикальной операции с целью уничтожения микрометастазов. Клинический эффект неоадъювантного лечения оказывается лучше, по сравнению с адъювантной программой за счет уменьшения размеров опухоли мочевого пузыря перед операцией, что в свою очередь является показателем чувствительности опухоли к химиопрепаратам [21]. В настоящее время частота ответа опухоли на воздействие различных препаратов в неоадъювантном режиме не превышает 14-38%, а общий ответ на лечение по адъювантной схеме составил 30-65%. Недостатком применения химиотерапии до операции является отсрочка радикального хирургического лечения местнораспространенной опухоли. Схемы адъювантной химиотерапии применяются в качестве дополнительного метода лечения после операции. Преимуществом использования метода является стадирование опухоли после операции и лучшее прогнозирование болезни. Сохранение органа всегда является важным вопросом как для пациента, так и для врача. В настоящее время нет рандомизированных сравнительных исследований радикальной цистэктомии и органосохраняющих методик. Органосохраняющая тактика применяется у больных, которые отказываются от радикальной операции или она им противопоказана. Химиотерапия с лучевой терапией или без нее применяется при стадиях Т2N0M0 или T3N0M0 в комплексе с радикальной операцией, посредством чего становится возможным устранение как глубокой инвазии в мышечный слой, так и распространения опухоли за пределы стенки органа в околопузырную клетчатку. Методика применения неоадъювантной химиотерапии перед ТУР МП - один из методов сохранения мочевого пузыря, который нуждается в дальнейших хорошо разработанных исследованиях. Противоречивые данные получены о влиянии лучевой терапии на прогноз заболевания. Так, цистэктомия, проведенная после предоперационного облучения, обусловила послеоперационную летальность у 8% больных и преимущества комбинированного лечения представляются спорными по сравнению с самостоятельной цистэктомией [23]. Лучевая терапия с последующей радикальной резекцией опухоли по результатам сопоставима с цистэктомией. При сочетании операции с дистанционным облучением и внутритканевой лучевой терапией, количество рецидивов опухоли снижается до 30%, обеспечивая десятилетнюю выживаемость у 79,5% больных, но при этом возрастает риск развития лучевых циститов, инфицирование ран, появление язв на стороне имплантации, тяжелая диарея, фиброз с нарастающим уменьшением объема мочевого пузыря и персистирующей гематурией [23]. Как благоприятный прогностический фактор можно оценить комплексное лечение. Сочетание хирургического лечения, химиотерапии и облучения эффективно для лечения больных с регионарными метастазами, выходом опухоли в окружающую клетчатку и для сохранения органа [10]. Основой благоприятного влияния на прогноз комплексного подхода является кооперация лучевой и химиотерапии, а также наличие радиосенсибилизирующих свойств у ряда химиопрепаратов. При комплексном лечении у больных с инвазивным раком мочевого пузыря через 1 год у 66,6% больных достигнута полная регрессия опухоли, у 12,8% - частичная регрессия, у 10,3% - стабилизация ракового процесса. Выживаемость в 1 год составила 89,7% [4]. При правильном подборе больных 5-ти и 10-летние результаты выживаемости сравнимы с цистэктомией [7]. Комплексное лечение обеспечивает полную ремиссию опухоли у 60-70% больных. При комплексном лечении больных, которым была выполнена цистэктомия, а в дальнейшем выявлены отдаленные и регионарные метастазы, в 11% случаях отмечена регрессия, в 29% достигнута стабилизация метастазов в лимфатических узлах таза. У больных с отдаленными метастазами в 7% случаев достигнута регрессия метастазов, в 15% случаях отмечена стабилизация [4]. Комплексное лечение оказалось самым эффективным для сохранения мочевого пузыря и функции почек по уровню выживаемости при раке мочевого пузыря Т2-Т4, однако этот подход должен применяться индивидуально с учетом факторов прогноза [4]. Заключение Таким образом, на основании анализа литературы невозможно однозначно оценить в плане прогноза тот или иной подходы к лечению. По мнению одних авторов, цистэктомия является единственным радикальным методом лечения рака мочевого пузыря, и показания к нему надо расширять. По мнению других авторов, после цистэктомии отмечается достаточно высокая летальность, много осложнений, низкая 5-летняя выживаемость и явное снижение качества жизни больного. Показания к дополнительной, комплексной и комбинированной терапии рака мочевого пузыря все еще достаточно спорны. Комплексное лечение с резекцией мочевого пузыря является не менее радикальным лечением, чем тотальная цистэктомия, и выживаемость при этом оказывается сопоставима с цистэктомией [26]. Преимущества лучевой терапии состоят в сохранении функции пузыря, отказе от внешних приспособлений для мочеиспускания и сохранении потенции у мужчин. В настоящее время ведутся активные исследования по использованию иммунобиологических таргетных препаратов для лечения распространенного РМП, однако накопленный опыт их применения мал. В мировой литературе представлено ограниченное число работ, в которых каким-либо образом оценивалась эффективность профилактики РМП, что делает данный вопрос высокоактуальным для современной онкоурологии.