Связь пропротеина конвертазы субтилизин кексинового типа 9 с атеросклерозом сосудов каротидного и коронарного бассейнов у больных артериальной гипертонией
- Авторы: Вуколова Ю.Ю.1, Губарева И.В.1, Киселева Г.И.1, Желтякова О.В.2, Крюков Н.Н.1
-
Учреждения:
- ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России
- ЧУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Самара ОАО „РЖД“».
- Выпуск: Том 19, № 5-6 (2019)
- Страницы: 54-59
- Раздел: 14.01.00 Клиническая медицина
- URL: https://aspvestnik.ru/2410-3764/article/view/33870
- DOI: https://doi.org/10.55531/AVP33870
- ID: 33870
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Клинические исследования последнего десятилетия обнаружили возможность использовать пропротеин конвертазу субтилизин кексинового типа 9 (PCSK9) для прогнозирования сердечно-сосудистого риска как при артериальной гипертонии, так и при ассоциированных с ней состояниях. Однако сведения противоречивы, и не до конца сформирована доказательная база. Проведенное исследование — это попытка прогнозировать атеросклеротическое поражение сосудов и развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных артериальной гипертонией в зависимости от уровня PCSK9.
Ключевые слова
Полный текст
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), в том числе артериальная гипертония (АГ), несмотря на прогресс клинической медицины, по-прежнему доминируют в структуре заболеваемости и смертности в нашей стране. Распространенность АГ в России выросла с 39,7 до 43,4 %, особенно интенсивный рост в мужской популяции отмечен в 45,5 % случаев [1]. Показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в России неизменно являются одними из самых высоких в мире, превышая значения в развитых странах в 4–6 раз [2]. Кардиоваскулярный риск напрямую связан с повышенным уровнем артериального давления, гиперхолестеринемией и атеросклеротическими осложнениями. Сочетание АГ и атеросклероза является наиболее распространенной коморбидностью. Открытие механизма действия пропротеин конвертазы субтилизин кексинового типа 9 (PCSK9) N.G. Seidah et al. в 2003 г. изменило понимание дислипидемии [9]. Важную роль в обмене холестерина (ХС) играют рецепторы липопротеинов низкой плотности (Р-ЛПНП), которые осуществляют захват липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) для утилизации их из кровеносного русла. Уменьшение количества Р-ЛПНП или их инактивация ведет к нарушению липидного обмена. Пропротеин, связываясь с Р-ЛПНП, приводит к его разрушению и препятствует выходу последнего на поверхность гепатоцита [11]. Таким образом, количество Р-ЛПНП снижается, а количество ХС-ЛПНП увеличивается [10, 11]. Учитывая роль пропротеина в метаболизме ХС, все же до конца не изучен его вклад в процесс формирования и прогрессирования атеросклероза. Изучение PCSK9 в атерогенезе является перспективным направлением. Поиск новых возможностей снижения ХС-ЛПНП, особенно у пациентов очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО), определил разработку и внедрение нового класса гиполипидемических препаратов, ингибирующих PCSK9. Однако определение концентрации PCSK9 в сыворотке крови не входит в рутинную практику перед их назначением. Причина этого — значительный разброс параметров пропротеина в клинических исследованиях. По данным существующих на сегодняшний день работ, концентрация PCSK9 в сыворотке крови варьирует от 30 нг/мл [5] до 3000 нг/мл [6]. Изучение влияния концентрации PCSK9 у больных АГ на развитие атеросклероза каротидного и коронарного бассейнов, а также оценка вклада в прогноз развития ССО остается актуальным, что и послужило основанием к проведению данного исследования.
Цель исследования — оценить выраженность атеросклеротических изменений сонных и коронарных артерий (КА) у больных АГ в зависимости от уровня PCSK9 сыворотки крови.
Объекты и методы исследования
Обследован 161 пациент мужского пола в возрасте от 23 до 66 лет, без АГ и с АГ I–III стадии с достигнутым целевым уровнем АД (I–II степени). Из них без АГ — 7 %, АГ 2-го риска ССО (без поражения органов мишеней) — 15 %, АГ 3-го риска ССО (с поражением органов мишеней) — 34 %, АГ 4-го риска ССО (в сочетании с ишемической болезнью сердца) — 44 %. Критерии не включения: острый коронарный синдром менее чем за 6 мес. до исследования, сахарный диабет 1-го типа, семейная гиперхолестеринемия, тяжелые нарушения ритма и проводимости сердца. У всех изучены факторы сердечно-сосудистого риска (ССР) — возраст, статус курения, отягощенная наследственность, индекс массы тела, а также определена степень ССР. Уровень суммарного ССР по шкале SCORE: риск 1 — менее 1 % — низкий риск ССО; риск 2 — от 1 до 5 % — средний риск ССО; риск 3 — от 5 до 10 % — высокий риск ССО; более 10 % — очень высокий риск развития ССО.
Уровень ХС, ХС-ЛПНП, триглицеридов, глюкозы крови определяли на биохимическом анализаторе Architect C 800 (США) с использованием реактивов этой фирмы. Всем пациентам проведено исследование PCSK9 сыворотки крови с помощью иммуноферментного анализа (R&D SYSTEMS a bio-techne brand Quantikine ELISA (PCSK9), США). Образцы венозной крови были получены утром натощак после 12-часового голодания. Образцы хранились в замороженном состоянии при температуре –70 °С.
В зависимости от уровня PCSK9 по квартилям, пациенты были распределены по группам: в 1-ю группу (n = 41) вошли пациенты с уровнем PCSK9 108–250 нг/мл, во 2-ю группу (n = 37) — 251–400 нг/мл, в 3-ю группу (n = 45) — 420–560 нг/мл, в 4-ю группу (n = 38) — 580–860 нг/мл.
Для выявления поражений сосудов каротидного бассейна использовали дуплексное сканирование брахиоцефального ствола на аппарате En Vizor Philips. Согласно национальным рекомендациям 2017 г. по кардиоваскулярной профилактике, при оценке толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ) верхней границей считали значение 0,8 мм; утолщение ТКИМ — 0,8–1,3 мм; атеросклеротическая бляшка — локальное утолщение более 1,3 мм, но при степени сужения менее 50 % [4].
Для определения коронарного атеросклеротического поражения сосудов использовали рентгеноконтрастную коронарную ангиографию (КАГ) на ангиографическом комплексе General Electric Innova 3100, по методике Сельдингера. При анализе ангиографических данных использовались следующие параметры степени сужения в КА: неизмененные КА, выраженная извитость КА, степень сужения менее 50 %, более 50 %, а также количество сужений КА.
Сбор и хранение данных осуществляли в пакете Microsoft Excel. Для статистического анализа использовали специализированное программное обеспечение: SPSS 21 (лицензия № 20130626-3). Количественные признаки представлены в работе в виде среднего и стандартного отклонения (M ± S). Проверку закона распределения выполняли с помощью критерия Шапиро – Уилка. Поскольку были выявлены отклонения от нормальных показателей, сравнения групп выполняли с помощью непараметрического дисперсионного анализа Краскела – Уоллиса, межгрупповые сравнения по критерию Манна – Уитни – Вилкоксона. Для признаков, оцененных в номинальной шкале, выполняли анализ таблиц сопряженности с расчетом критерия хи-вадрат (χ2) Пирсона. При размерности таблицы сопряженности 2 × 2 использовали поправку Йетса на непрерывность либо точный метод Фишера. Описательные статистики для качественных признаков включают абсолютное значение и проценты по группе. Результаты считали статистически значимыми при р < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1. Обследованные пациенты не отличались по возрасту, индексу массы тела, уровню ХС, триглицеридов, ХС-ЛПНП, глюкозе крови. Также не выявлено значимого отличия зависимости уровня PCSK9 от статуса курения (χ2 = 3,1; р = 0,3) и наличия отягощенной наследственности (χ2 = 0,9; р = 0,8) (табл. 2).
Таблица 1 / Table 1
Клиническая характеристика исследуемых групп
Clinical characteristic of the study groups
Показатель | PCSK9 по группам | р1–2 | р1–3 | р1–4 | р2–3 | р2–4 | р3–4 | |||
1-я группа (n = 41) | 2-я группа (n = 37) | 3-я группа (n = 45) | 4-я группа (n = 38) | |||||||
Возраст, лет | 47,22 ± 12,59 | 48,62 ± 9,39 | 49,00 ± 9,23 | 51,21 ± 6,98 | 0,972 | 0,846 | 0,346 | 0,859 | 0,241 | 0,301 |
Индекс массы тела | 26,20 ± 3,01 | 28,29 ± 3,41 | 27,76 ± 4,30 | 27,86 ± 4,49 | 0,004 | 0,067 | 0,166 | 0,556 | 0,262 | 0,790 |
Холестерин, ммоль/л | 4,96 ± 1,00 | 4,76 ± 1,05 | 5,22 ± 1,02 | 5,16 ± 0,80 | 0,453 | 0,299 | 0,275 | 0,088 | 0,114 | 0,812 |
Триглицериды, ммоль/л | 1,48 ± 0,79 | 1,67 ± 0,88 | 1,29 ± 0,53 | 1,40 ± 0,65 | 0,275 | 0,401 | 0,953 | 0,030 | 0,279 | 0,368 |
Липопротеины низкой плотности, ммоль/л | 3,29 ± 0,91 | 3,10 ± 1,08 | 3,56 ± 0,97 | 3,43 ± 0,91 | 0,339 | 0,160 | 0,549 | 0,058 | 0,161 | 0,570 |
Глюкоза, ммоль/л | 5,41 ± 0,81 | 5,44 ± 0,91 | 5,30 ± 0,57 | 5,47 ± 0,70 | 0,896 | 0,990 | 0,262 | 0,937 | 0,306 | 0,190 |
Таблица 2 / Table 2
Процентное соотношение факторов риска (курение, наследственность) исследуемых групп
The percentage of the risk factors (smoking, inheritance) of the study groups
Показатель | 1-я группа (n = 41), % | 2-я группа (n = 37), % | 3-я группа (n = 45), % | 4-я группа (n = 38), % | |
Курение | не курит | 48,8 | 40,5 | 60,0 | 52,6 |
курит | 51,2 | 59,5 | 40,0 | 47,4 | |
Наследственность | не отягощена | 92,7 | 86,5 | 88,9 | 86,8 |
отягощена | 7,3 | 13,5 | 11,1 | 13,2 |
Результаты дуплексного сканирования сосудов брахиоцефального ствола у обследованных больных представлены в табл. 3.
Таблица 3 / Table 3
Распределение пациентов с различным поражением сосудов брахиоцефального ствола в зависимости от PCSK9
Distribution of patients with different lesions of the vessels of the brachiocephalic trunk depending on PCSK9
Дуплексное сканирование брахиоцефального ствола | 1-я группа (n = 41), % | 2-я группа (n = 37), % | 3-я группа (n = 45), % | 4-я группа (n = 38), % | |
Толщина комплекса интима-медиа | до 0,8 мм | 53,7 | 32,4 | 26,7 | 21,1 |
0,8–1,3 мм | 46,3 | 59,5 | 60,0 | 76,3 | |
более 1,3 мм (атеросклеротическая бляшка) | – | 8,1 | 13,3 | 2,6 |
Установлено, что в 1-й группе преобладали пациенты с нормальными значениями ТКИМ — до 0,8 мм (53,7 %), у остальных ТКИМ изменилась от 0,8 до 1,3 мм, атеросклеротические бляшки — отсутствовали. С нарастанием уровня PCSK9 процент поражения мозговых сосудов увеличился и составил 76,3 % в 4-й группе. Наличие АСБ регистрировались у 8,1; 13,3; 2,6 % пациентов во 2-й, 3-й, 4-й группах соответственно.
Данные анализа КАГ в зависимости от уровня PCSK9 представлены в табл. 4.
Таблица 4 / Table 4
Распределение пациентов с различным поражением коронарных артерий в зависимости от PCSK9
Distribution of patients with different coronary artery lesions depending on PCSK9
Коронарная ангиография | 1-я группа (n = 41), % | 2-я группа (n = 37), % | 3-я группа (n = 45), % | 4-я группа (n = 38), % | |
Коронарные артерии | не измененные | 31,7 | 29,7 | 40,0 | 15,8 |
извитые | 19,5 | 10,8 | 26,7 | 36,8 | |
поражение менее 50 % | 2,4 | 5,4 | 6,7 | 0 | |
поражение более 50 % | 46,3 | 54,1 | 26,7 | 47,4 |
Распределение сердечно-сосудистого риска у обследованных больных в зависимости от PCSK9
Distribution of cardiovascular risk in examined patients depending on PCSK9
Во всех группах количество пациентов с неизмененными КА и со стенотическим поражением последних значимо не отличалось (р = 0,3). Однако процент больных с извитостью КА повышался по мере увеличения уровня PCSK9 и, возможно, это свидетельствует о прогрессировании эндотелиальной дисфункции КА.
Степень атеросклеротического поражения сосудов определяет стратификацию риска ССО у больных АГ. В нашем исследовании мы проанализировали ССР у больных АГ в зависимости от PCSK9 сыворотки крови (см. рисунок).
В 1-й группе преобладают пациенты с 3–4 ССР — 61 %, по мере роста уровня пропротеина у пациентов в 4-й группе процент 3–4 риска ССО возрастает до 89,5 %. Таким образом, полученные результаты выявили, что с увеличением концентрации уровня PCSK9 сопряжено нарастание риска ССО (р = 0,002), что свидетельствует о возможности использовать данный показатель в оценке ССР у больных АГ.
PCSK9 играет важную роль в изменении концентрации ХС-ЛПНП. Однако работы по изучению роли PCSK9 в качестве маркера формирования атеросклероза неоднозначны и малочисленны. В своем исследовании мы не обнаружили взаимосвязи уровня PCSK9 с традиционными факторами риска (возраст, статус курения, отягощенная наследственность, ожирение) у больных АГ. Аналогичные результаты получены P.M. Ridker et al. [8].
Нами установлена достоверная связь между уровнем PCSK9 и выраженностью атеросклеротических изменений сосудов брахиоцефального ствола. Полученные данные согласуются с результатами C.J. Lee et al., которые продемонстрировали связь концентрации PCSK9 с ТКИМ у больных АГ [7].
В исследованиях S.H. Yang et al. было обнаружено, что уровень PCSK9 коррелировал с ТКИМ у лиц, имевших гипертоническую болезнь в анамнезе [14]. А.Б. Попова и др. не выявили достоверных различий между уровнем пропротеина и ТКИМ с максимальным процентом стеноза. В их исследовании значение PCSK9 не отличалось у лиц с увеличением ТКИМ, наличием атеросклеротических бляшек и не зависело от их количества [3]. Возможно, это связано с неоднородностью подобранных групп: не учтен гендерный подход; все пациенты с гиперхолестеринемией имеют в анамнезе повышение значений холстерина крови; нет четкой градации больных по нозологии.
Особенностью нашего исследования является однородность по гендерному признаку состава групп, сопоставимых по возрасту и уровню ХС.
c. Werner et al. также выявили, что повышенный уровень PCSK9 может предсказывать развитие ССО [12]. Y. Xiao et al. в 2016 г. после проведения мета-анализа проспективных исследований не обнаружили достоверного различия между PCSK9 и ССО [13].
Таким образом, результаты проведенного исследования и данные литературы о влиянии концентрации PCSK9 на развитие атеросклероза, а также вклад в прогноз ССР неоднозначны, что, вероятно, связано с неоднородностью групп по нозологии и большим разбросом уровня PCSK9 и требует проведения дальнейших исследований.
Выводы
- Уровень PCSK9 у пациентов мужского пола не зависит от традиционных факторов риска (статуса курения, наличия отягощенной наследственности по сердечно-сосудистым заболеваниям).
- Изменение степени выраженности атеросклеротических поражений сосудов каротидного бассейна достоверно зависит от уровня PCSK9 (р = 0,08; r = 0,2).
- Концентрация PCSK9 в сыворотке крови у больных АГ не влияет на степень атеросклероза коронарных артерий, но, возможно, свидетельствует о прогрессировании эндотелиальной дисфункции последних.
- Концентрация PCSK9 нарастает по мере роста риска ССО (р = 0,002).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Об авторах
Юлия Юрьевна Вуколова
ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России
Автор, ответственный за переписку.
Email: yuliavuk@gmail.com
ассистент кафедры внутренних болезней
Россия, СамараИрина Валерьевна Губарева
ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России
Email: irigub@rambler.ru
доктор медицинских наук, заведующий кафедрой внутренних болезней
Россия, СамараГалина Ивановна Киселева
ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России
Email: kafedravb@yandex.ru
кандидат медицинских наук, заведующий учебной частью кафедры внутренних болезней
Россия, СамараОльга Викторовна Желтякова
ЧУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Самара ОАО „РЖД“».
Email: makola71@mail.ru
кандидат биологических наук, заведующий КДЛ
Россия, СамараНиколай Николаевич Крюков
ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России
Email: kafedravb@yandex.ru
заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней
Россия, СамараСписок литературы
- Бойцов С.А., Баланова Ю.А., Шальнова С.А., и др. Артериальная гипертония среди лиц 25–64 лет: распространенность, осведомленность, лечение и контроль. По материалам исследования ЭССЕ // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2014. – Т. 13. – № 4. – С. 4–14. [Boytsov SA, Balanova YuA, Shalnova SA, et al. Arterial hypertension among individuals of 25-64 years old: prevalence, awareness, treatment and control. By the data from ECCD. Cardiovascular therapy and prevention. 2014;13(4):4-14. (In Russ.)]
- Бойцов С.А., Погосова Н.В., Бубнова М.Г., и др. Кардиоваскулярная профилактика 2017. Российские национальные рекомендации // Российский кардиологический журнал. – 2018. – Т. 23. – № 6. – С. 7–122. [Boytsov SA, Pogosova NV, Bubnova MG, et al. Cardiovascular prevention 2017. National guidelines. Russian journal of cardiology. 2018;23(6):7-122. (In Russ.)]. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2018-6-7-122.
- Попова А.Б. Связь уровня пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 с показателями липидного профиля и атеросклерозом сонных артерий у пациентов с гиперхолестеринемией: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. – М., 2017. – 26 с. [Popova AB. Svyaz’ urovnya proproteinovoy konvertazy subtilizin-keksinovogo tipa 9 s pokazatelyami lipidnogo profilya i aterosklerozom sonnykh arteriy u patsiyentov s giperkholesterinemiyey. [dissertation abstract] Moscow; 2017. 26 р. (In Russ.)]. Доступно по: https://search.rsl.ru/ru/record/01008710433. Ссылка активна на 14.09.2019.
- Сергиенко И.В., Аншелес А.А., Кухарчук В.В. Дислипидемии, атеросклероз и ишемическая болезнь сердца: современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения. 3-е изд., перераб. и доп. – М., 2018. – 152 с. [Sergienko IV, Ansheles AA, Kuharchuk VV. Dislipidemii, ateroskleroz i ishemicheskaya bolezn’ serdca: sovremennye aspekty patogeneza, diagnostiki i lecheniya. 3rd revised and updated. Moscow; 2018. 152 р. (In Russ.)]
- Chernogubova E, Strawbridge R, Mahdessian H, et al. Common and low-frequensy genetic variants in the PCSK9 locus influence circulation PCSK9 levels. Arterioscler Tromb Vasc Biol. 2012;32:1526-1534. https://doi.org/10.1161/atvbaha.111.240549.
- Lacosci SG, Lagace TA, Cohen JC, et al. Genetic and metabolic determinants of plasma PCSK9 levels. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(7):2537-2543. https://doi.org/10.1210/jc.2009-0141.
- Lee CJ, Lee YH, Park SW, et al. Association of serum proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 with carotid intima-media thikness in hypertensive subjects. Metabolism. 2013;62(6):845-850. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2013.01.005.
- Ridker PM, Rifai N, Bradwin G, Rose L. Plasma proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 levels and risk first cardiovascular events. Eur Heart J. 2016;37(6):554-560. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv568.
- Seidah NG, Benjannet S, Wickham L, et al. The secretory protein convertase neuralapoptosis-regulated convertase 1: liver generation and neuronal differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:928-933. https://doi.org/10.1073/pnas.0335507100.
- Surdo PL, Bottomley MJ, Calzetta A, et al. Mechanistic implications for LDL receptor degradation from the PCSK9/LDLR structure at neutral pH. EMBO Rep. 2011;12(12):1300-1305. https://doi.org/10.1038/embor. 2011.205.
- Vaudo G, Marchesi S, Siepi D, et al. Metabolic syndrome and preclinical atherosclerosis: focus on femoral arteries. Metabolism. 2007;56(4):541-546. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2006.11.016.
- Werner C, Hoffman MM, Winker K, et al. Risk prediction with proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) in patients with stable coronary disease on statin treatment. Vascul Pharmacol. 2014;62(2):94-102. https://doi.org/10.1016/j.vph.2014. 03.004.
- Xiao Y, Peng C, Huang W, et al. Circulation proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) concentration and risk of cardiovascular events – systematic review and meta-analisis of prospective studies. Circulation J. 2017;81(8):1150-1157. https://doi.org/10.1253/circj.cj-16-1142.
- Yang SH, Du Y, Li S, et al. Plasma PCSK9 level in unrelated to blood pressure and not associated independently with carotid intima-media thikness in hypertensives. Hypertens Res. 2016;39(8):598-605. https://doi.org/10.1038/hr.2016.38.
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)