Доклиническое изучение аспектов безопасности субстанции нового производного бензимидазола с антитромботическим действием при курсовом введении субстанции крысам

Введение. Существующие на данный момент антиагрегантные средства проявляют широкий спектр побочных эффектов, ограничивающих их применение. Актуальным является поиск и создание эффективного средства для коррекции повышенного тромбогенного потенциала и обладающего широким профилем лекарственной безопасности. В данной статье представлены результаты токсикологического исследования нового производного бензимидазола соединения РУ-891, проявляющего выраженные антиагрегантные свойства.
Материал и методы. Для проведения исследований сформированы группы контрольных и опытных животных – нелинейных крыс обоего пола. Введение испытуемой ФС (фармацевтическая субстанция) на растворе дистиллированной воды в объеме 4 мл/кг проводилось внутрижелудочно, ежедневно в течение 6 мес. Исследуемую ФС РУ-891 вводили крысам в дозах: 23 мг/кг – 1-я опытная группа; 460 мг/кг – 2-я опытная группа. Контрольной группе животных внутрижелудочно вводили дистиллированную воду в дозе 4 мл/кг. Во время проведения эксперимента проводили еженедельные измерения массы тела, массу тела выражали в г, прирост в %. Исследовали поведенческую активность
в классическом тесте «открытое поле» по окончанию 1-, 6- и 7-го месяцев хронического эксперимента. Исследование состояния сердечно-сосудистой системы проводили методом электрокардиографии, записанной у наркотизированных животных. Оценку выделительной функции печени и выводящей функции почек проводили с помощью нагрузочных тестов с красителями «бромсульфалеин» и «феноловый красный». Оценку влияния ФС РУ-891 на гематологические показатели периферической крови крыс проводили по показателям: общего количества эритроцитов, тромбоцитов, уровням гемоглобина, гематокрита, количества лейкоцитов. При оценке влияния на свертываемость крови использовали классический тест Мас-Магро. При морфологическом исследовании проводили макро- и микроскопическую оценку состояния органов и определяли коэффициенты масс органов. Гистологические микроскопические исследования проводили на микроскопе ЛЮМАН И2, используя окуляр 7 и объектив 40.
Для проведения статистической обработки результатов использовали пакет прикладных программ Microsoft Excel и Statistica 6.0.
Результаты. В экспериментах на половозрелых аутобредных крысах самцах и самках проведены доклинические исследования по оценке токсикологических свойств нового производного бензимидазола – соединения РУ-891 при 6-месячном внутрижелудочном введении в дозах 23 мг/кг (экспериментально доказанная терапевтическая доза (ТД)) и 460 мг/кг (превышающая ТД в 20 раз).
Установлено, что под действием субстанции РУ-891 в дозе 23 мг/кг общее состояние животных, прирост массы тела, гематологические, биохимические, электрокардиографические показатели, как и функциональное состояние органов детоксикации и выведения соответствовали значениям контрольной группы. В исследованиях на животных, получавших субстанцию РУ-891 в дозе
460 мг/кг (20 ТД) отмечено постепенное ухудшение общего состояния (повышение массы тела, наиболее выражено у самцов крыс), активизация поведенческой активности у самок, но ее угнетение – у самцов, изменения, зависимые от пола животных, в периферической крови (повышение уровня эритроцитов и времени свертывания крови у крыс самцов и отсутствие влияния на данные параметры у самок), снижение выделительной функции печени, но активация экскреторной функции почек, патоморфологические негативные изменения в печени. В исследованиях, проведенных через один месяц после отмены введения соединения РУ-891 в дозе 460 мг/кг, интегральные показатели (прирост массы тела, общее состояние, поведенческая активность) животных, а также изменения, зафиксированные со стороны гематологических, функциональных и структурных патоморфологических нарушений в печени были практически нивелированы до значений контроля, что, вероятно, может свидетельствовать об отсутствии патологического токсического влияния исследуемой субстанции РУ-891 при 6-месячном пероральном введении крысам в дозе 460. При этом, учитывая результаты морфологических и функциональных исследований можно предположить наличие влияния соединения РУ-891 в дозе 460 мг/кг на печень, как на «орган-мишень». Однако данное повреждающее влияние исследуемого соединения на детоксикационную функцию печени было обратимым, поскольку практически нивелировалось до состояния контроля уже через месяц после
отмены его введения животным.
Ограничение исследования. при проведении исследования были использованы половозрелые нелинейные крысы обоего пола, количество особей в контрольных и экспериментальных группах было достаточным для получения статистически значимых результатов.
Заключение. ФС RU-891 в дозе 23 мг/кг при 6-месячном введении крысам является не токсичной
и безопасной, поскольку не вызывает необратимых изменений в общем состоянии, поведении,
гематологических параметрах, биохимических показателях крови и мочи, функциональной активности сердца. При ежедневном введении ФС RU-891 в дозе 460 мг/кг выявлено патологическое воздействие на печень и почки, сохраняющееся в период отмены.

токсические свойства, 6-месячное повторное введение крысам, доклиническое исследование, производное бензимидазола, антитромботическая активность, РУ-891, курсовое введение