A diagnostic criterion for the dynamics of chronic kidney disease in patients with diabetes

Full Text

Список сокращений

СД – сахарный диабет, ХБП – хроническая болезнь почек, КРС – кардиоренальный синдром, АГ – артериальная гипертензия, ИБС – ишемическая болезнь сердца, ОИМ – острый инфаркт миокарда, ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения, АРМЭ СД – автоматизированное рабочее место эндокринолога для амбулаторного приема пациентов с сахарным диабетом, СКФ – скорость клубочковой фильтрации, ИС_ СКФ – индекс снижения скорости клубочковой фильтрации, RI_GFR – glomerular filtration rate reduction index, HbA1c – гликированный гемоглобин, АД – артериальное давление.

АКТУАЛЬНОСТЬ

По актуальным данным НМИЦ эндокринологии, в условиях оказания своевременной нефрологической помощи причиной большинства случаев неблагоприятных исходов у пациентов с сахарным диабетом (СД) на сегодняшний день являются именно сердечно-сосудистые осложнения (инфаркт мио-карда, инсульт, тромбоз крупных магистральных сосудов, сердечная недостаточность), а не уремические стадии диабетического поражения почек. По данным 2021 года, терминальная хроническая почечная недостаточность стала причиной смерти лишь у 3,9% пациентов СД 1 типа и 2,0% пациентов СД 2 типа, в то время как сердечно-сосудистые заболевания привели к летальному исходу в 38,1% случаев при СД 1 типа и 52,0% при СД 2 типа [1]. Изучение кардиоренальных взаимоотношений при СД представляет несомненный интерес и рассматривается в современной научной литературе в рамках новой концепции кардиоренального континуума [2]. Точное определения понятия «кардио-ренальный синдром» (КРС) активно обсуждается научной общественностью. Одна из наиболее лаконичных формулировок была предложена Guido Boerrigter, определившим КРС как одновременное наличие у пациента нарушения и/или недостаточности функции сердца и почек вне зависимости от этиологического фактора [3].

Классификация КРС предусматривает 5 типов в зависимости от ведущего этиологического фактора и динамики развития патологического процесса: острый КРС (типы 1, 3) и хронический КРС (типы 2, 4, 5) [4–8]. Если рассматривать классификацию с формальной позиции, то для СД характерно развитие КРС 5 типа, однако многие исследователи отмечают, что патогенетические механизмы при данном заболевании имеют много общих черт с КРС 2 и 4 типов [9].

При всей очевидности тесной патогенетической взаимосвязи механизмов развития КРС его диагностика при СД представляет определенные трудности, особенно на начальных стадиях, когда терапевтические методы наиболее эффективны и способны оказать значимое влияние на прогноз пациента с СД. Согласно современным представлениям, наличие у пациента с СД хронической болезни почек (ХБП) в сочетании с артериальной гипертензией (АГ) и/или ишемической болезнью сердца (ИБС) существенно повышает риски высокого темпа прогрессирования патологии и почечной, и сердечно-сосудистой систем. Однако многие исследователи отмечают, что в реальной клинической практике коморбидная патология часто создает определенные затруднения в выполнении клинических рекомендаций по диагностике [10].

Приоритетным критерием верификации диагноза КРС при СД является снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73м², что указывает на сохранность фильтрационной функции почек менее 50%. При значении СКФ в диапазоне 60–90 мл/мин/1,73 м² необходимо принимать во внимание иные маркеры повреждения почек: альбуминурию, изменения мочевого осадка, симптомы канальцевой дисфункции, гистологически подтвержденный нефросклероз и др. [11]. Однако при подобном формальном подходе не учитывается феномен почечной гиперфильтрации, характерный для ранних стадий развития СД.

Одним из перспективных направлений изучения закономерностей развития КРС при СД может стать анализ динамики снижения СКФ. Аналогичным образом верифицируется диагноз острого КРС 1 типа путем оценки трех основных динамических индикаторов: повышения креатинина более 26,5 мкмоль/л за временной интервал 48 часов; повышения креатинина более чем в 1,5 раза за временной интервал 7 дней; снижения диуреза на 0,5 мл/кг/ч за временной интервал 6 часов [12]. Концепция объективной оценки темпа снижения фильтрационной способности почек может быть применена и для диагностики КРС 5 типа, характерного для СД.

ЦЕЛЬ

Разработка и клиническое обоснование объективного количественного диагностического критерия динамики прогрессирования ХБП при СД.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования. Выполнено сравнительное перекрестное наблюдательное исследование общеклинических показателей, доступных на амбулаторном приеме, в популяционной выборке пациентов с СД 2 типа в конкретный момент времени.

Для сбора первичной медицинской информации участников при амбулаторном приеме использовано программное обеспечение «Автоматизированное рабочее место врача-эндокринолога для амбулаторного приема пациентов с СД» АРМЭ СД [13, 14]. Отобраны 150 протоколов амбулаторных консультаций за период с января по декабрь 2021 года. В матрице формализованного протокола [15] консультации АРМЭ СД отражены 72 позиции общеклинических показателей, которые были разделены на 2 группы:

– количественные показатели: анамнестические (давность событий), антропометрические, гемодинамические, лабораторные, самоконтроль гликемии и АД, доза инсулина (в Единицах), доза пероральных сахароснижающих препаратов (в % от максимальной терапевтической);

– номинальные показатели: наличие и стадия отдельных хронических осложнений СД и коморбидной патологии, применение гипотензивной терапии и количество принимаемых пациентом препаратов по отдельным классам.

Анамнестические показатели учитывались с использованием данных АРМЭ СД, определяющих давность наступления следующих событий (в годах на момент консультации): манифестации СД, начала инсулинотерапии, АГ, острого инфаркта миокарда (ОИМ), острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), лазеркоагуляции сетчатки. Диагнозы диабетической полинейропатии и/или хронического нарушения кровообращения нижних конечностей, ожирения, дислипидемии учитывались как качественные (наличие/отсутствие в анамнезе) или номинальные параметры (стадия процесса). Учитывались актуальные и ретроспективные данные о медикаментозном лечении СД (инсулин с указанием дозы, год начала приема, пероральные сахароснижающие препараты отдельных групп (сульфонилмочевины, бигуанидов, и-ДПП4, и-SGLT2 с указанием % от максимальной дозы); а также данные о гипотензивной терапии (приеме препаратов из групп ингибиторов АПФ, ингибиторов РААС или блокаторов рецепторов к ангиотензину, бета-блокаторов, антагонистов кальциевых каналов, диуретиков).

Характеристика группы участников. Объектом исследования являлись пациенты с СД 2 типа. Критерии включения: пациенты с СД 2 типа в возрасте более 18 лет, в формализованном протоколе консультации которых заполнены поля показателей креатинина и HbA1c, а также не менее 75% общеклинических параметров, используемых при анализе результатов, а также уровень СКФ находится в диапазоне 15–150 мл/мин/1,73м². Критерии исключения: СД 1 типа, острые осложнения СД 2 типа (гипогликемия, кетоацидоз), интеркуррентные заболевания, которые могли оказать влияние на фильтрационную функцию почек (подагра, анемия и др.), терминальная стадия ХБП (СКФ <15 мл/мин/1,73м²). Описательная статистика участников представлена в таблице 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика генеральной выборки исследования факторов, влияющих на динамику прогрессирования ХБП у пациентов с СД 2 типа

Table 1. Clinical characteristics of the general sample of the study of factors influencing the dynamics of CKD progression in patients with type 2 diabetes

Общеклинические методы исследования. Объективное обследование включало сбор жалоб, антропометрическое обследование, измерение основных физикальных показателей (включая «офисное» АД), аускультацию органов кровообращения и дыхания, пульсации артерий нижних конечностей. Расчет индекса массы тела (ИМТ) выполнялся АРМЭ СД в автоматическом режиме по стандартной формуле. Всем участникам выполнено лабораторное обследование по стандартной программе диспансерного наблюдения при СД, забор крови проводился утром натощак (не менее 10 часов после последнего приема пищи). В обязательном порядке учитывались следующие биохимические показатели: уровень гликемии, гликозилированного гемоглобина (HbA1c), креатинина. Расчет СКФ проводился АРМЭ СД в автоматическом режиме по стандартной формуле CKD-EPI на основании значений креатинина, возраста и пола.

Статистический анализ данных. Выгрузку первичного материала из базы данных АРМЭ СД по сформированным запросам осуществляли в файл Microsoft Excel; статистический анализ выполняли с использованием программного обеспечения SPSS 25.0. Оценку нормальности распределения проводили по критериям Шапиро – Уилка и Колмогорова – Смирнова; применяли параметрические и непараметрические методы анализа. Описательная статистика для количественных признаков представлена средним и среднеквадратическим отклонением (M±SD) либо, в случае больших отклонений от нормальности, – медианой и квартилями (Me ([Q1; Q3]); для номинальных признаков числом наблюдений и процентом от размера группы. Для сравнения количественных признаков в группах применяли критерии Манна – Уитни, Стьюдента, однофакторный дисперсионный анализ и анализ Краскела – Уоллиса. Частоты номинальных признаков сравнивались между собой с помощью критерия хи-квадрат (χ²) Пирсона и двустороннего критерия Фишера. Метод корреляционного анализа Спирмена использовали для определения тесноты взаимосвязей показателей. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

На предварительном этапе исследования выполнена оценка клинических параметров пациентов в группах с различным уровнем СКФ [16]. Выявлены следующие значимые клинические признаки, взаимосвязанные с прогрессированием ХБП у пациентов СД 2 типа: пол, возраст, длительность заболевания СД и инсулинотерапии, достижение целевых значений гликемического контроля, уровень АД, перенесенный ОИМ, снижение или отсутствие пульсации на магистральных артериях. Определен разнонаправленный тренд отдельных показателей гликемического контроля по стадиям ХБП. Установлен факт корреляции неудовлетворительного гликемического контроля и недостаточной компенсации АД с повышением креатинина плазмы и снижением СКФ на ранних стадиях ХБП. При развернутых стадиях ХБП влияние гликемического контроля на функцию почек практически утрачивается.

Для оценки взаимосвязей между темпом прогрессирования ХБП и показателями клинического статуса пациентов из общей выборки выделена группа с СКФ <90 мл/мин/1,73м² (102 участника), у которых было определено значение индекса скорости снижения СКФ.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Концепция индекса скорости снижения СКФ (ИС_СКФ). В качестве количественной характеристики процесса прогрессирования ХБП предложен оригинальный расчетный диагностический параметр ИС_СКФ. Принимая за исходную гипотезу общепризнанный факт, что прогрессирование ХБП при СД является непрерывным необратимым поступательным процессом, принято допущение о том, что у конкретного пациента темп прогрессирования ХБП имеет линейную характеристику и определяется снижением СКФ с каждым годом течения СД. В таком случае ИС_СКФ может быть рассчитан по формуле:

Индекс скорости снижения СКФ (ИС_СКФ) = (90 – Х) / стаж СД,

где Х – уровень СКФ на момент консультации,

90 мл/мин/1,73м² – пороговый уровень нормального значения СКФ.

С целью предварительной оценки статистических взаимосвязей между ИС_СКФ и клиническими показателями в выборке пациентов с СД 2 типа выполнен корреляционный анализ (таблицы 2, 3).

Таблица 2. Взаимосвязи ИС_СКФ и количественных клинических показателей у пациентов с СД 2 типа

Table 2. The relationship of RI_GFR and quantitative clinical indicators in patients with type 2 diabetes

Примечание: r – коэффициент корреляции; *– корреляция является значимой на уровне 0,05; **– корреляция является значимой на уровне 0,01.

Таблица 3. Взаимосвязи ИС_СКФ и качественных клинических показателей у пациентов с СД 2 типа

Table 3. The relationship of RI_GFR and qualitative clinical indicators in patients with type 2 diabetes

Примечание: r – ранговая корреляция Спирмена; * – корреляция является значимой на уровне 0,05; ** – корреляция является значимой на уровне 0,01.

Отмечена статистическая значимость взаимосвязей ИС_СКФ с уровнем креатинина, абсолютным значением СКФ (эти показатели используются в формуле расчета параметра и оказывают прямое влияние на его уровень); определены корреляции с длительностью СД, инсулинотерапии и возрастом. Обращают на себя внимание выявленные взаимосвязи между темпом снижения СКФ и событием ОИМ в анамнезе, дозировкой препаратов сульфонилмочевины, а также отсутствие корреляции с полом и показателями гликемического контроля.

С целью углубленного изучения клинических показателей, оказывающих влияние на ИС_СКФ, генеральная выборка разделена на две параллельные группы: группа А «Медленное прогрессирование ХБП» (ИС_СКФ ≤ 4 мл/мин/1,73м² за год), группа Б «Быстрое прогрессирование ХБП» (ИС_СКФ > 4 мл/мин/1,73м² за год).

За пороговое значение разделения групп принят верхний квартиль распределения пациентов в выборке, поскольку при оценке описательной статистики параметра ИС_СКФ было выявлено значительное смещение кривой распределения вправо 4,29 ± 5,61; 2,75 [1, 22; 4, 21]. Значение максимума параметра достигало 25 мл/мин/1,73м² за год (5 наблюдений в диапазоне 15–25 мл/мин/1,73м²). По результатам оценки гистограммы распределения и индивидуального разбора клинической ситуации пациентов с высокими значениями ИС_СКФ выбросы посчитали влиятельными наблюдениями, поскольку они оказывали клинически обоснованное влияние на параметры математической модели. Количественные параметры, показавшие статистически значимые различия в группах, представлены в таблице 4.

Таблица 4. Сравнение количественных клинических показателей пациентов с СД 2 типа по диагностическому параметру ИС_СКФ

Table 4. Comparison of quantitative clinical indicators of patients with type 2 diabetes according to the diagnostic parameter RI_GFR

Примечание: данные представлены средним значением, стандартным отклонением (M±SD); р – значимость различий.

В группах с различным ИС_СКФ определены значимые различия следующих количественных клинических показателей: уровень гликемии на приеме, ИМТ, длительность СД и инсулинотерапии, общая дозы инсулина; а также с невысоким уровнем достоверности (0,05<р<0,1): возраст, дозировка препаратов сульфонилмочевины и и-ДПП4. При анализе данных получен парадоксальный результат: в группе пациентов с более благоприятным прогнозом (низкий ИС_СКФ) гликемия выше (что соответствует значимым различиям терапевтических целей ЦУ HbA1c), ИМТ больше (среднее значение 32,90±5,83, на уровне ожирения 1 степени), длительность течения СД выше, инсулинотерапия применяется в течение долгого периода и в большей дозе. Не выявлены значимые различия по показателю delta HbA1c (р=0,526), что является косвенным подтверждением предположения о том, что весомость гликемического контроля развития КРС не так велика, как влияние гемодинамических факторов.

ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ клинических параметров пациентов в группах с различным уровнем СКФ и показателями гликемического контроля, выполненный на ранних этапах исследования, позволил сформировать подробный клинический портрет пациента с СД 2 типа на разных этапах диабетического поражения почек и развития КРС [16]. Многообразие выявленных клинических факторов охватило большинство патогенетических механизмов поражения почек: гемодинамические, связанные с нарушением углеводного обмена, сосудистыми осложнениями и сопутствующими заболеваниями. Было сделано предположение о приоритетном влиянии гемодинамических факторов (наличие события АГ, ИБС, ОИМ в анамнезе и сопутствующей коморбидной патологии) на процесс развития ХБП при СД при меньшей роли гликемического контроля. Эта гипотеза получила подтверждение в настоящем исследовании: при анализе динамики процесса прогрессирования КРС у пациентов с СД с применением диагностического параметра ИС_СКФ продемонстрировано отсутствие значимых различий по показателю delta HbA1c (р=0,526). Аналогичные данные были получены в отечественном исследовании состояния углеводного обмена пациентов трудоспособного возраста, перенесших ОИМ: наличие сопутствующего СД 2 типа (фактор хронической гипергликемии) не оказал самостоятельного негативного влияния на отдаленный прогноз ОИМ, но продолжительность заболевания СД усугубляла тяжесть течения постинфарктного периода (p=0,004) [17]. В ходе крупнейшего международного многоцентрового исследования меры влияния гемодинамических, анамнестических и гликемических факторов на развитие и прогрессирование ХБП различной этиологии были определены отношения шансов отдельных факторов: для АССЗ – ОШ=1,21; для АГ – ОШ=1,44; для абсолютного уровня HbA1c (на 1%) – ОШ=1,06; для инсулинотерапии – ОШ=1,11 [18]. В ретроспективном исследовании НМИЦ эндокринологии по результатам ROC-анализа математической модели прогрессирования ХБП при СД для абсолютного значения HbA1c было продемонстрировано значение AUC 0,550, что свидетельствует о приемлемой, но невысокой диагностической точности данного фактора; при пороговом значении HbA1c=7,3% ОШ составляло 1,55 [1, 44; 1, 67], р < 0,001 [19]. По всей видимости, при СД фактор хронической гипергликемии играет наибольшую роль именно на ранних стадиях развития ХБП, являясь триггером для каскада биохимических, гуморальных и эндокринных процессов, приводящих к гиперперфузии почки. На более поздних стадиях приоритетное значение приобретают системные гемодинамические нарушения, которые приводят к формированию полноценного симптомокомплекса КРС.

Парадоксальные результаты получены по качественному показателю наличия события ОИМ в анамнезе: отмечено, что его взаимосвязь с показателем ИС_СКФ значима (р=0,034) и имеет отрицательный знак. С клинических позиций это можно объяснить следующим образом: абсолютное большинство пациентов, перенесших ОИМ, находятся под усиленным диспансерным наблюдением, получают комплексную ангиопротективную и гиполипидемическую терапию, достигают более жестких терапевтических целей по уровню АД. И этот фактор оказывает большее позитивное влияние, чем собственно перенесенное острое сосудистое событие. Эта гипотеза косвенно подтверждается данными американских исследователей, которые продемонстрировали, что в когорте женщин с СД, перенесших ОИМ, но при этом достигших нормального уровня гликемии, средний возраст смерти превышает данный показатель в общей популяции [20].

Обращает на себя внимание отсутствие корреляции темпа снижения СКФ с полом. При этом значимая корреляция абсолютного уровня СКФ с женским полом доказана во многих исследованиях и была подтверждена на ранних этапах настоящего исследования [16]. Это позволяет сделать заключение о большей распространенности ХБП у пациентов с СД женского пола, однако динамика развития процесса у мужчин и у женщин, согласно полученным данным, идентична.

Отдельного внимания заслуживают данные о корреляциях между медикаментозной терапией и ИС_СКФ. В ходе исследования выявлено, что прием препаратов сульфонилмочевины оказывает значимое влияние на темп прогрессирования ХБП, выявлена корреляция ИС_СКФ с качественным показателем (факт приема препарата на момент консультации) высоким уровнем достоверности (р=0,003), а также значимые различия в группах «медленного» и «быстрого» прогрессирования ХБП по количественному показателю дозировки препарата (р=0,021).

Анализ результатов, полученных при анализе взаимосвязей клинических факторов и ИС_СКФ, привел к выводу о том, что для получения более полного и систематизированного представления о развитии КРС у пациентов с СД недостаточно статичного описания распространенности клинических показателей по стадиям ХБП. Необходимо выявить факторы, которые оказывают наиболее мощное влияние именно на динамику процесса развития ХБП при СД 2 типа, а также дать их аргументированную интерпретацию с точки зрения патогенеза. С этой целью предложен оригинальный количественный параметр – «индекс скорости снижения СКФ», который позволил определить и оценить совокупности наиболее значимых факторов темпа прогрессирования ХБП, установить их взаимосвязи с объективными факторами сердечно-сосудистого риска при СД.

Активное изучение предложенного диагностического индекса ИС_СКФ ведется на кафедре эндокринологии и гериатрии Самарского государственного медицинского университета. Анализ меры влияния отдельных клинических факторов на ИС_СКФ требует дальнейшего исследования с применением регрессионного анализа, который позволит выявить наиболее значимые предикторы высокого темпа прогрессирования ХБП и построить математическую модель развития КРС у пациентов с СД.

ВЫВОДЫ

1. Разработанный оригинальный диагностический параметр «индекс снижения скорости клубочковой фильтрации» позволяет дать объективную характеристику динамике процесса прогрессирования ХБП у пациентов с СД.
2. При анализе взаимосвязей ИС_СКФ с клиническими показателями выборки пациентов с СД 2 типа выявлены значимые корреляции с длительностью СД (р <0,001), инсулинотерапии (р=0,001), возрастом (р=0,016), применением препаратов сульфонилмочевины (р=0,003), событием ОИМ в анамнезе (р=0,034); отмечено отсутствие достоверной корреляции с полом и показателями достижения целей гликемического контроля.
3. При оценке гистограммы распределения параметра ИС_СКФ в выборке выявлено смещение кривой вправо 2,75 [1,22; 4,21], поэтому за пороговое значение разделения групп «медленного» и «быстрого» прогрессирования ХБП принят верхний квартиль.
4. При сравнении клинических показателей в группах выборки, выделенных по темпу прогрессирования ХБП, установлены значимые различия следующих количественных клинических показателей: длительность СД (р<0,001), общая доза инсулина (р=0,001), длительность применения инсулинотерапии (р=0,009), уровень гликемии на приеме (р=0,022), ИМТ (р=0,019); с недостаточным уровнем достоверности: дозировка препаратов сульфонилмочевины (р=0,060), возраст (р=0,077).

Конфликт интересов: автор заявляет об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

About the authors

Nikolay A. Pervyshin

Author for correspondence.
Email: depoanalgin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9609-2725

Assistant of the Department of Endocrinology and Geriatrics

References

Supplementary files