CHRONIC MYELOID LEUKEMIA: PROBLEMS AND PROSPECTS (LITERATURE REVIEW)

Full Text

История изучения ХМЛ Хронический миелоидный лейкоз (хронический миелолейкоз, ХМЛ) - первый гемобластоз, описанный у человека. Публикации, в которых D. Cragie и J. Benett рассказывали о двух пациентах с нарастающей интоксикацией и увеличением селезенки, датированы 1845 годом [25]. Двумя годами позже заболевание подробно описал Р. Вирхов и предложил для него термин «лейкемия» [43]. Открытие филадельфийской хромосомы произошло в 1960 году, когда ученые G. Nowell и D. Hungerford, работающие в Филадельфии, при обследовании пациентов с ХМЛ обнаружили укорочение плеча 21-й пары хромосом, хотя на самом деле происходила делеция 22-й пары хромосом [26]. Распространенность По данным литературы, за последние 50 лет ХМЛ ежегодно диагностируют у 1-1,5 человек на 100 тысяч населения [1]. Хроническим миелолейкозом чаще всего заболевают люди среднего и пожилого возраста. Пик заболеваемости в Российской Федерации приходится на 60 лет [2]. По данным российского регистра по лечению хронического миелоидного лейкоза на 1 февраля 2015 года учтено 6466 случаев ХМЛ. Среди заболевших преобладают женщины, их доля составляет 57% [16]. В Самарской области на 1 апреля 2016 года на учете состоит 195 больных ХМЛ. Средний возраст составляет 54,3±2,4 года, самому молодому пациенту исполнилось 16 лет, самому пожилому - 79 лет. Соотношение заболевших мужчин и женщин совпадает с данными российского реестра. Число заболевших ХМЛ не отличается среди городского и сельского населения. Патогенез В норме ген ABL, расположенный на длинном плече 9-й хромосомы, кодирует белок р145ABL, который, в свою очередь, регулирует жизнедеятельность клетки, связывая различные белки (аденозинтрифосфат, интегрин, актин) и, таким образом, передавая сигналы клетке от микроокружения, в результате чего, благодаря ABL-белку, происходит регуляция процессов пролиферации клетки и апоптоза. Ген BCR находится на участке 22-й хромосомы. Как и ген ABL, он кодирует белок р160BCR, который отвечает за пролиферацию клеток [36]. В результате перемещения части гена ABL с 9-й хромосомы в место нахождения гена BCR на длинном плече 22-й хромосомы происходит образование химерного гена BCR-ABL, который кодирует белок р210bcr-abl [38]. Именно этот новый BCR-ABL слитный белок с повышенной тирозинкиназной активностью способствует тому, что клетки бесконтрольно и быстро пролиферируют, замедляются процессы старения и апоптоза, увеличивается способность к выходу её в периферическую кровь, тем самым увеличивается количество опухолевых Рh-позитивных клеток. Тирозинкиназа активирует белки антиапоптотического пути (Jak-Stat, P13, Akt), а также уменьшает чувствительность клетки к стимулам проапоптоза [20]. Таким образом, благодаря повышенной пролиферации патологических клеток и ингибированию апоптоза происходит неконтролируемый рост клеточной массы, накопление пула патологически измененных клеток и замещение нормального кроветворения [18, 22]. Учитывая вышесказанное, хронический миелолейкоз можно определить как клональное заболевание, характеризующееся миелопролиферацией; первый лейкоз, при котором в клетках выявлена хромосомная аномалия - транслокация t(9;22) (q34;q11). В результате такой перестройки происходит образование хромосомы, которая получила название «филадельфийская», или Ph-хромосома [19, 37]. Именно наличие филадельфийской хромосомы отличает ХМЛ от других миелопролиферативных заболеваний. Клиника Проявления клинической картины заболевания разделяют на 3 фазы: хроническая фаза, фаза акселерации и фаза бластного криза (терминальная фаза). Заболевание в 85% случаев диагностируют в хронической фазе. В дебюте болезни нередко у пациентов отсутствуют жалобы. Далее с развитием заболевания появляются симптомы, которые не являются специфичными для ХМЛ. Пациенты чаще всего обращают внимание на общую слабость, быструю утомляемость, потливость, подъем температуры тела, снижение массы тела, дискомфорт в брюшной полости. Нередко их объединяют в синдромы: анемический, опухолевой интоксикации, опухолевой пролиферации, геморрагический и синдром тромботических осложнений. При отсутствии терапии хроническая фаза неуклонно прогрессирует, развивается фаза акселерации, которая характеризуется медленным, но неуклонным увеличением селезенки, печени, ухудшением самочувствия. В фазе бластного криза состояние пациента продолжает ухудшаться, отмечается быстрый рост селезенки, снижение веса, лихорадка, симптомы интоксикации, лейкемиды на коже [7, 24]. Диагностика Впервые с больными ХМЛ чаще всего сталкивается врач общей практики или участковый терапевт при диспансерном осмотре, при обращении пациента с другими заболеваниями. При отсутствии жалоб обнаружение заболевания является случайной находкой. В общем анализе крови выявляют лейкоцитоз, сдвиг в лейкоцитарной формуле до молодых клеток (бластов, промиелоцитов, миелоцитов). Кроме того, возможно наличие анемии, тромбоцитоза или тромбоцитопении. Это является показанием для изучения миелограммы и дальнейшего исследования костного мозга [8, 10, 14]. Физикальное исследование и ультразвуковая диагностика позволяют выявить гепатоспленомегалию, которая и вызывает дискомфорт в брюшной полости. Для того, чтобы достоверно поставить диагноз хронического миелолейкоза, производят следующие обследования: цитогенетическое исследование костного мозга, которое позволяет выявить филадельфийскую хромосому, которая определяется в 95% случаев болезни. Также оценивается количество Рh-хромосом, наличие патологических клонов или дополнительных хромосом; исследование костного мозга или периферической крови методом флюоресцентной гибридизации (FISH). Позволяет обнаружить химерный ген BCR-ABL, который определяется у всех пациентов с ХМЛ; молекулярно-генетическое исследование периферической крови для определения экспрессии гена BCR-ABL методом количественной ПЦР-РВ, который используют для диагностики заболевания, а также для мониторинга в ходе лечения. Данный вид диагностики является одним из наиболее чувствительных методов [13]. Стадия бластного криза диагностируется при наличии более 30% бластов в периферической крови и/или костном мозге, появлении экстрамедуллярных инфильтратов бластных клеток, фаза акселерации - при количестве бластов от 15 до 29% в периферической крови и/или костном мозге. Основу фазы акселерации составляют вторичные мутации в опухолевых клетках. Во всех остальных случаях определяется хроническая фаза заболевания [10, 17]. Лечение Как было сказано выше, хронический миелолейкоз был впервые описан в 1845 году. В 1865 году Lissauer применил для лечения ХМЛ раствор мышьяка (фовлеров раствор). Это приносило некоторое облегчение пациентам, так как средство приводило к уменьшению размеров селезенки [35]. Открытие рентгеновских лучей в 1895 году повлияло не только на диагностику, но и на лечение многих заболеваний. В 1903 году N. Senn предложил облучать селезенку. Терапия рентгеновскими лучами оставалась единственным способом лечения ХМЛ вплоть до середины двадцатого столетия [41]. И лишь спустя сто лет, в 1953 году началась эра химиотерапии в лечении ХМЛ. В этом году английскими учеными был синтезирован алкирирующий агент - бусульфан, в России известный под названиями «миелосан», «миелобромол», «милеран» [32]. Позже стали использовать гидроксимочевину. С начала 80-х годов в клиническую практику вошли интерферон-альфа и трансплантация костного мозга. Однако, несмотря на такие значительные шаги в науке, средняя продолжительность жизни больных ХМЛ составляла в среднем не более 2-3-х лет. Начиная с 2000-х годов и по настоящее время, для лечения пациентов с ХМЛ применяются ингибиторы тирозинкиназ (ИТК). Создание первого препарата - иматиниба мезилата, воздействующего на механизм развития ХМЛ, явилось прорывом за всю историю лечения хронического миелолейкоза. Иматиниб влияет на ключевые точки патогенеза ХМЛ, блокируя тирозинкиназу, тем самым подавляя пролиферацию Ph-позитивного клона клеток. В международном рандомизированном исселедовании IRIS было подтверждено превосходство иматиниба над α-интерферном. Согласно обновленным данным исследования IRIS, у пациентов, получающих иматиниб, общая 8-летняя выживаемость составила 85% [33]. У 97% больных с полным цитогенетическим ответом не отмечается прогрессирования ХМЛ до БК и ФА [28]. Согласно рекомендациям European LeukemiaNet (ELN 2013), после назначения иматиниба в дозе 400 мг/сутки необходимо оценивать результат лечения - цитогенетический и молекулярный ответ [29]. Согласно ELN 2013, оптимальным ответом после начала терапии считают достижение: - полного гематологического ответа через 3 месяца; - полного цитогенетического ответа через 6 месяцев; - большого молекулярного ответа (BCR-ABL1<0,1%) через 12 месяцев и впоследствии. Мониторинг цитогенетического ответа рекомендуют проводить каждые 6 месяцев, молекулярного ответа - каждые 3 месяца. Однако, несмотря на открытие иматиниба, проблема лечения ХМЛ оказалась нерешенной. У пациентов отмечались снижение чувствительности к препарату и резистентность, непереносимость, возникновение побочных эффектов [6]. Это побудило к созданию новых препаратов. Поэтому на данный момент в арсенале врача-гематолога кроме иматиниба имеются препараты второго и третьего поколений ингибиторов тирозинкиназы, такие как нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб и понатиниб. Они обладают в десятки и сотни раз большей активностью, чем иматиниб [5, 21, 31]. Так, об эффективности препаратов 2 -й линии терапии дазатиниба и нилотиниба при резистентности и токсичности иматиниба говорят результаты международных исследований. При использовании этих препаратов сроки достижения полного гематологического и большого цитогенетического ответов значительно короче [27, 34, 39]. Тем не менее, наличие у данных препаратов побочных эффектов при лечении ХМЛ не всегда положительно сказывается на течении сопутствующих заболеваний, среди которых наиболее часто встречаются сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет и заболевания легких [4]. Наибольший интерес представляет влияние ингибиторов тирозинкиназ на сердечно-сосудистую систему, особенно при применении ИТК 2-го поколения: нилотиниба и дазатиниба. О влиянии этих препаратов на сердечно-сосудистую систему можно судить по результатам крупных рандомизированных исследований (международное многоцентровое клиническое исследование ENESTnd по сравнению действия иматиниба и нилотиниба и рандомизированное международное клиническое исследование DASISION по сравнению действия иматиниба и дазатиниба). Так, при использовании нилотиниба часто встречаются ишемические поражения сосудов сердца и головного мозга, реже - окклюзии периферических артерий [40]. При применении дазатиниба осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы были редкими. Однако для дазатиниба достаточно частым осложнением является легочная артериальная гипертензия [30]. Необходимо помнить, что при увеличении дозы препарата побочные действия со стороны органов и систем возникают чаще. Одним из механизмов развития тромботических осложнений при применении нилотиниба может быть его действие на эндотелий сосудов (проатерогенное, антиангиогенное) [42]. Поэтому поиск надежных критериев диагностики эндотелиальной дисфункции у больных ХМЛ поможет стратифицировать у них риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Эндотелий, понятие эндотелиальной дисфункции В последнее время изучение состояния сосудистого эндотелия представляет широкий интерес, хотя термин «эндотелий» был предложен еще в 1865 году Вильгельмом Гисом. Тогда швейцарский патоморфолог В. Гис обозначил этим термином любой эпителий, развивающийся из среднего зародышевого листка. С течением времени представление об эндотелии менялось, его определяли как любой однослойный плоский эпителий, легочный эпителий и даже эпителий серозных оболочек и суставных полостей, а в современном представлении эндотелий - это внутренняя выстилка кровеносных и лимфатических сосудов [23]. Исследования, проведенные за последние 15 лет, значительно изменили представление о роли и функции сосудистого эндотелия в гомеостазе организма. Оказалось, что эндотелий синтезирует большое количество биологически активных веществ, тем самым поддерживает гомеостаз за счет регуляции противоположных процессов: гемодинамики, гемостаза, иммунных реакций, регенерации и др. [12]. Таким образом, эндотелий представляется своеобразным эндокринным органом, который под контролем биологически активных веществ способствует адекватному местному кровотоку, поддерживая жидкое состояние крови и препятствуя тромбообразованию. С недавнего времени также стал широко применяться термин «эндотелиальная дисфункция», под которым понимается дисбаланс между вазодилатирующими, ангиопретективными, антипролиферативными факторами, с одной стороны, и вазоконстрикторными, протромботическими, пролиферативными факторами - с другой. К первой группе факторов относят оксид азота, простациклин, тканевой активатор плазминогена, С натрийуретический пептид, эндотелиальный гиперполяризующий фактор, ко второй - эндотелин, супероксид-анион, тромбоксан А2, ингибитор тканевого активатора плазминогена. О повреждении эндотелия может говорить также повышение уровня фактора Виллебранда и Р-селектина [23]. При повреждении структуры эндотелия или его функции обнаруживаются изменения в спектре синтезируемых им веществ, которые оказывают непосредственное влияние на всю сердечно-сосудистую систему. Кроме того, происходит запуск большого количества патологических процессов в организме [15]. Проблема дисфункции эндотелия у пациентов гематологического профиля остается малоизученной. Однако, раннее выявление повреждения эндотелия способствует обнаружению факторов риска заболеваний сердечно-сосудистой системы при уже имеющемся основном гематологическом диагнозе [11]. Как было отмечено ранее, пациенты с верифицированным диагнозом «хронический миелолейкоз» относятся к средней возрастной группе, а нередко это и пожилые люди, которые, как правило, имеют хронические заболевания. К этому возрасту развиваются атеросклеротические поражения артериальных сосудов, также нередки сердечно-сосудистые события и тромботические осложнения: нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения. Поэтому необходим персонифицированный подход к применению различных препаратов с целью предупреждения возможных обострений имеющихся заболеваний и осложнений терапии ХМЛ. Факторы риска, способствующие развитию атеросклероза, направлены в основном на повреждение сосудистого эндотелия и нарушение его функции [3]. Функцию эндотелия можно оценить с помощью следующих методик: - исследование с использованием ультразвука (основано на изменении диаметра сосуда), - окклюзионная плетизмография (измерение периферического сосудистого сопротивления); - лазерная допплеровская флоуметрия (оценка уровня перфузии); - термография; - радиоизотопные методы исследования [9]. Наиболее значимо для диагностики развития сердечно-сосудистых заболеваний будет непосредственное определение веществ, вырабатываемых клетками эндотелия, в плазме, цельной артериальной крови и моче [3]. Продолжительность жизни пациентов с хроническим миелолейкозом на фоне современной терапии ИТК приближается к средней в популяции, но развитие сердечно-сосудистых событий, которые являются побочными эффектами терапии, представляет для пациентов угрозу развития нежелательных осложнений. Поэтому важную роль играет не только лечение основного заболевания, но и своевременное выявление сопутствующей патологии, определить которую до появления клинической картины позволит ранняя диагностика дисфункции эндотелия. Важной проблемой представляется определение особенностей повреждения эндотелия при применении того или иного препарата у пациента с ХМЛ. Так, например, при применении нилотиниба возможно возникновение окклюзии артерий, а при использовании дазатиниба - артериальной легочной гипертензии. На наш взгляд, неинвазивные методы определения эндотелиальной дисфункции в настоящее время являются наиболее перспективными. В современной литературе существует крайне мало работ, посвященных применению данных методов диагностики у гематологических больных. Планируется изучение комплексной оценки функции эндотелия у больных, получающих терапию ИТК (I и II поколения), которая впоследствии позволит своевременно выявить и скорригировать нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, улучшить прогноз, а также повысить качество жизни пациента с ХМЛ.

About the authors

K V NAUMOVA

Email: senechka.naumova@rambler.ru

S P KRIVOVA

Email: spkrsamara@mail.ru

I A ZOLOTOVSKAY

Email: zolotovskay@list.ru

T YU STEPANOVA

Email: stepanova-med@mail.ru

References

Supplementary files