OPTIMIZATION OF MANAGEMENT OF PREGNANT WOMEN WITH EARLY TOXICOSIS BY SELECTION OF PREDICTORS OF COMPLICATED GESTATION COURSE

Full Text

Тяжелые формы раннего токсикоза (РТ) приводят к нарушению всех видов обмена веществ, катаболической направленности клеточного энергообмена, интоксикации недоокисленными продуктами, дистрофическим процессам в жизненно важных органах, полисистемной и полиорганной недостаточности, исходом которых при пролонгировании беременности являются материнская смертность и/или гибель эмбриона (плода) [1, 2, 3]. В современных условиях, несмотря на тенденцию к улучшению показателей перинатальной и материнской смертности, отмечается увеличение числа осложнений беременности, связанных с морфофункциональными нарушениями в фетоплацентарном комплексе, клинической реализацией которых являются такие проявления, как РТ, невынашивание беременности, преэклампсия, ПН, хроническая гипоксия плода, ЗРП [4, 5]. Необходимо отметить, что токсикоз первой половины беременности является наиболее ранним проявлением гестационной дезадаптации, клинические симптомы которого известны [6, 7]. Однако оценка только клинических проявлений РТ не позволяет полноценно диагностировать тяжесть состояния и своевременно назначать адекватный объем терапии, одновременно являющейся и профилактикой его тяжелых форм [8, 9, 10]. В связи с этим определение и верификация предикторов тяжелого течения РТ является важной практической задачей акушерства. Это позволит также планировать и проводить перманентную коррекцию доклинических нарушений возможных поздних гестационных осложнений и профилактику перинатальных исходов [11, 12]. Отсутствие общепризнанных взглядов на механизмы развития РТ в свете современных достижений акушерской науки затрудняет поиск высокоинформативных предикторов тяжелых форм РТ [13, 14, 15]. В связи с этим разработка способов прогнозирования тяжелого течения РТ актуальна. До настоящего времени отсутствуют оценочные критерии, позволяющие в каждой конкретной клинической ситуации определить, идет ли речь о легкой форме РТ или начальном этап его тяжелого течения, а следовательно, нет ясности в том, надо ли его лечить или требуется превентивная терапия тяжелого токсикоза. На современном этапе в практическом здравоохранении сохраняются представления о РТ как о наличии у беременной рвоты с различными ее проявлениями, транзиторной ацетонурии, вегетативного дисбаланса. Но это лишь самые «безобидные» проявления глубоких и грубых нарушений на этапе формирования эмбрио(фето)плацентарного комплекса, ведущие к патологии беременности на поздних сроках, в родах и постнатальном периоде. Следствиями отсутствия высокоинформативных критериев оценки степени тяжести РТ являются неполноценный объем оказания врачебной помощи, усугубление клинической ситуации и неблагоприятный исход беременности. Достаточно часто выделяют так называемую «среднетяжелую» степень РТ. Однако возникает вопрос: при постановке диагноза «РТ среднетяжелой степени» какая степень тяжести имеет место - средняя или тяжелая? Ведь принципы ведения в этих случаях различны: если при средней степени тяжести РТ могут применяться общепринятые методы лечения, то тяжелая степень требует расширения алгоритма лечения, коррекции полиорганной недостаточности, а при усугублении клинических проявлений тяжелой формы проводится прерывание беременности в интересах жизни женщины. Также, учитывая опасность полипрагмазии в ранние сроки (период эмбриогенеза), не всегда можно определить и объем необходимых лечебных мероприятий при РТ средней степени тяжести. В случае его трансформации в тяжелую форму объем лечебных мероприятий следует расширять, в то же время при сохранении средней степени тяжести можно ограничиться симптоматической терапией рвоты беременных. Следовательно, прогнозирование тяжелого течения РТ востребовано [16, 17, 18]. В настоящее время доказана связь патологии I триместра беременности с формированием эмбриоплацентарной дисфункции (ЭПД) [19, 20]. В развитии ЭПД важная роль отводится синдромам воспалительного ответа, эндотелиальной дисфункции, функциональной недостаточности эндометрия, метаболических нарушений, вегетативного дисбаланса [21, 22]. Учитывая клиническую гетерогенность беременных, страдающих РТ, наличие в период манифестации РТ гестационных «физиологических повреждений», связанных с формированием гемохориального типа плацентации, и компенсаторной активизации механизмов гестационной адаптации, поиск прогностических маркеров степени тяжести РТ и эффективности его лечения необходимо проводить с учетом взаимосвязи РТ и ЭПД [23, 24, 25]. Цель исследования: выделение патогенетически обоснованных информативных предикторов тяжелого течения раннего токсикоза. Материалы и методы исследования В исследование были включены 172 беременные женщины с РТ легкой, средней и тяжелой степени. Основной критерий включения - I триместр беременности. Критерии исключения: наличие ВПР, ИППП, тяжелой экстрагенитальной патологии. Группы наблюдения: I группа - 46 беременных с легким течением РТ (22 женщины в сроке 6-8 нед. и 24 - в сроке 9-12 нед.); II группа - 54 беременные женщины с РТ средней степени тяжести (23 - в сроке 6-8 нед. и 31 - в сроке 9-12 нед.); III группа - 28 беременных с тяжелым течением РТ (12 - в сроке 6-8 нед. и 16 - в сроке 9-12 нед.); IV группа - 44 беременные с РТ легкой и средней степени, в последующем трансформирующимся в тяжелую форму (21 - в сроке 6-8 нед. и 23 - в сроке 9-12 нед.). V группу (контроля) составили 20 женщин с физиологическим течением гестации. Диагностические тесты включали определение уровня лептина, глюкозы (натощак в плазме венозной крови), фактор роста плаценты (ФРП), содержание лимфоцитов с фенотипом CD95+ (Л CD95+), общий IgЕ, С-реактивный белок (СРБ), Д-димера, фибронектина (ФН), количества и максимальной амплитуды агрегации тромбоцитов (МААТ), фактора некроза опухоли альфа (ФНОα). Степень тяжести РТ оценивалась по шкале И.П. Иванова (1977) с уточняющими рекомендациями В.И. Кулакова (2005). Диагностическое тестирование проводилось в сроки манифестации РТ - в 6-8 нед. и 9-12 нед. - до начала медикаментозной коррекции РТ (витаминотерапия, противорвотные, инфузионная терапия, седативные препараты), регламентированной приказом МЗ РФ №572 н от 01.11.2012 г. Данные получены при определении в сыворотке крови концентрации лептина, ФРП, общего IgЕ, СРБ, ФНОα, ФН методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью набора реагентов ООО «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург, Россия; DSL(USA); уровень Д-димеров в плазме крови определялся с помощью протаминсульфатного теста по S. Niewiarowski, V. Gurevich (1968). Идентификацию Л СD95+ осуществляли стандартным методом иммунофлуорисцентного анализа с использованием моноклональных производства НПФ «МедБиоСпектор» (Россия). Подсчет количества тромбоцитов проводился по В.С. Ронину (1983) в модификации В.В. Архипова и Л.В. Марамзиной (1984), МААТ определяли фотометрическим методом по G.V.R. Born (1962). Биохимические исследования проводились на биохимическом анализаторе Stat Fax 4500+. При обработке результатов применялась статистическая программа Statistica 6.0. В работе использовались методы описательной статистики. Критическое значение уровня значимости принимали равным 0,05. Оценка значимости различий средних арифметических значений (M±δ, где δ - среднее квадратическое отклонение от среднего) проводилась с помощью критерия Фишера-Стьюдента. Диагностическая ценность рассчитывалась с помощью тестов клинической эпидемиологии, рекомендованных Г.П. Котельниковым и А.С. Шпигелем (2012). Результаты и их обсуждение Средний возраст в I группе составил 26±1,5 лет, во II группе 25±1,8 лет, в III группе - 27±1,1 лет, в IV группе - 25±1,3лет, в V группе - 26±1,2 лет. Результаты лабораторного обследования женщин с РТ различной степени тяжести и физиологическим течением гестации в сроки 6-8 нед. представлены в таблице 1. Следует отметить, что при нарастании степени тяжести РТ происходит изменение уровней маркеров метаболических нарушений. Так, при тяжелом течении РТ достоверно возрастает содержание лептина - в 4 раза, 3,6 раза, 3,4 раза; глюкозы - в 1,11 раза,1,16 раза, 1,17 раза, по сравнению с беременными как группы контроля, так и с РТ легкой и средней степени тяжести. Это свидетельствует о нарушении энергетического баланса репродуктивной системы, ответной нейроэндокринной реакции на голодание, усвоения глюкозы клетками тканей. Повышение уровня глюкозы при беременности является одним из факторов активации сосудистого эндотелия, что в дальнейшем, при комплексном воздействии антиангиогенных факторов, приводит к развитию и прогрессированию эндотелиальной дисфункции. Обусловленные гиперкликемией гипоксические повреждения эмбриональных тканей и патоморфологические нарушения формирующегося эмбрио(фето)плацентарного комплекса способствуют развитию ЭПД, увеличивают риск неблагоприятных исходов. Изменение маркеров сосудисто-эндотелиальных нарушений имеет тенденцию к нарастанию при увеличении степени тяжести РТ. При тяжелом течении РТ по сравнению с V, I и II группами отмечается снижение ФРП в 1,9 раза, в 1,7 раза, в 1,6 раза; увеличение содержания Л СD95+ в 2 раза, в 1, 9 раза, в 1,5 раза; повышение общего IgE в 1,9 раза, в 1,8 раза, в 1,4 раза; повышение белка острой фазы воспаления СРБ в 2,7 раза, в 2,5 раза, в 1, 7 раза; увеличение концентрации ФНОα в 4 раза, в 3,3 раза, в 2,3 раза - соответственно (таблица 1). Повышение СРБ, ФНОα является признаком активации первичного иммунного ответа в ранние сроки в виде неспецифической реакции на альтерацию децидуальной оболочки матки в процессе имплантации плодного яйца, инвазии цитотрофобласта, повреждения спиральных артерий матки с формированием гемохориального типа плацентации [26]. Увеличение провоспалительных маркеров сопровождает альтеративные изменения в эндометрии, что способствует в качестве защитной реакции индукции запрограммированной клеточной гибели иммуноцитов (повышение экспрессии Fas/APO-1/CD95-рецептора). Повышение уровня общего IgE является отражением гиперактивации сосудистого эндотелия и ведет к стимуляции коагуляционного потенциала крови [27, 28]. Увеличение МААТ, снижение количества тромбоцитов, повышение Д-димеров свидетельствует о наличии гемостазиологической дисфункции в патогенезе РТ. Корреляция маркеров метаболических и гемостазиологических нарушений подтверждает связь (k от 0,7 до 0,85) изменений лептина в крови с генезом эндотелиально-гемостазиологических нарушений (лептин обладает тропностью к рецепторам тромбоцитов). Снижение ФРП свидетельствует о патологических изменениях эмбриона и параэмбриональных структур, сопровождающихся снижением регуляции пролиферации эндотелиальных клеток, ангиогенеза в плаценте. При анализе полученных результатов в сроке 9-12 нед., приведенных в таблице 2, выявленная тенденция изменений уровней маркеров становится более выраженной в зависимости от степени тяжести РТ. При увеличении срока гестации при РТ усугубляются патологические изменения в морфофункциональной системе «мать - плодное яйцо» и становится более выраженным нарушение равновесия между механизмами «физиологического повреждения» и «гестационной адаптации» в сторону повреждающих факторов. При тяжелом течении РТ по сравнению с физиологической гестацией отмечено увеличение содержания лептина в 4,5 раза, уровня глюкозы - в 1,2 раза; усугубляются гемостазиологические нарушения - уровень МААТ увеличивается в 1,8 раза, снижается количество тромбоцитов, ФН повышается в 1,6 раза, Д-димеры - в 4,7 раза. Тенденция к увеличению маркеров эндотелиальной дисфункции соответствует тяжести РТ: зафиксировано увеличение Л CD95+ в 2 раза, общего IgE в 1,9 раза, CРБ в 2, 9 раза, ФНОα в 3,6 раза, снижение ФРП в 2,1 раза. Тренд изменений маркеров метаболичских нарушений и эндотелиально-гемостазиологической дисфункции характеризует степень морфофункциональных нарушений (ЭПД) и отражает тяжесть клинических проявлений РТ (таблица 2). Ретроспективно по результатам клинических наблюдений была выделена группа беременных с РТ легкой и средней степенью тяжести, у которых произошла трансформация клинических проявлений в тяжелую форму РТ. Согласно полученным данным, достоверно значимыми в отношении развития РТ тяжелой степени следует считать маркеры - уровень лептина, глюкозы, ФРП, Л СD95+, МААТ, общего IgE, СРБ, ФНОα, ФН. Изменение содержания Д-димеров и количества тромбоцитов не отнесены к прогностическим критериям реализации РТ тяжелой степени, так как динамика данных показателей неспецифична и достоверно незначима по критерию Фишера-Стьюдента. Предикторы РТ тяжелой степени при манифестации РТ в 6-8 нед. или в 9-12 нед. гестации соответствуют количественным значениям, представленным в таблице 3. Полученные результаты подтверждают работы ряда авторов, свидетельствующие о наличии диссонанса лабораторных показателей и клинических проявлений осложнений беременности. Для тяжелой акушерской патологии характерна следующая закономерность: первичное значительное изменение лабораторных показателей при относительном клиническом благополучии заканчивается резкой декомпенсацией состояния вследствие запуска каскада необратимых изменений, ведущих к гестационной катастрофе. Своевременное проведение превентивной терапии при выявлении лабораторных предикторов тяжелого течения РТ повышает вероятность благоприятного гестационного и перинатального исхода [29, 30]. Таким образом, использование для прогнозирования РТ тяжелой степени маркеров метаболических нарушений, апоптоза иммунокомпетентных клеток, эндотелиально-гемостазиологической дисфункции и иммунопатологической активности, системного воспалительного ответа, плацентарного ангиогенеза значительно расширяет прогностические возможности данного варианта клинического течения РТ, так как они объективизируют патогенетические механизмы РТ и позволяют своевременно фиксировать изменения на ранних стадиях патологического процесса, проводить превентивное лечение. С позиции доказательной медицины рассчитаны чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов, точность разработанного метода прогнозирования РТ тяжелой степени в I триместре гестации, которые соответственно равны 92%, 85%, 91%, 89%, 93%, что свидетельствует о высокой информативности и достоверности предполагаемого способа прогнозирования. Выводы 1. Ранний токсикоз - первое клиническое отражение глубоких морфофункциональных нарушений в системе «мать-плод». 2. Выделенные предикторы тяжелого течения РТ патогенетически обоснованы и информативны, что подтверждают тесты клинической эпидемиологии. 3. Изменение показателей, количественно объективизирующих трансформацию легкой и средней степени РТ в тяжелую степень данного осложнения беременности, отражает степень дезадаптации организма беременной к процессу гестации, дает своевременную возможность суждения о повреждении плодного яйца и его сосудистой оболочки, степени полисистемной, полиорганной дисфункции организма беременной, может быть использовано для контроля эффективности лечебно-профилактических мероприятий у беременных женщин группы высокого риска по реализации тяжелых форм РТ. 4. Учет в практической работе предикторов реализации тяжелой формы РТ позволяет своевременно разработать лечебно-профилактический комплекс, снизить риск развития тяжелых форм РТ и «больших» акушерских осложнений второй половины беременности.

About the authors

O A KUTUSOVA

Email: koamed@gmail.com

References

Supplementary files