Prediction of the development of lipid distress syndrome in patients with a sustained response to antiviral therapy of chronic hepatitis C

Full Text

Одним из важных аспектов течения инфекционного процесса, вызываемого вирусом гепатита С (ВГС), является способность ВГС-инфекции инициировать нарушения липидного обмена, сопровождающиеся системной патологической реакцией организма [1–3]. Возникающие вследствие указанной дислипидемии патобиохимические и патоморфологические процессы выходят за рамки органа-мишени — печени и способствуют возникновению новых или прогрессированию имеющихся заболеваний. Подобные метаболические нарушения, запускаемые различными патологическими факторами, одним из которых является ВГС-инфекция, определены академиком В.С. Савельевым как липидный дистресс-синдром (ЛДС) [4].

Опасность ЛДС при хроническом вирусном гепатите С (ХГС) объясняется не столько утяжелением течения ВГС-инфекции под влиянием вызываемых ЛДС заболеваний, сколько их способностью к самостоятельному прогрессированию даже после элиминации ВГС из организма. В этой связи необходимым компонентом изучения патофизиологических процессов, запускаемых ВГС-инфекцией, представляется поиск методов прогнозирования развития ЛДС после достижения устойчивого вирусологического ответа на проведенную по любой из известных схем лечения противовирусную терапию ХГС.

Ранее нами был разработан способ прогнозирования развития ЛДС у больных ХГС при отсутствии противовирусной терапии [5]. Однако данный метод неприменим к пациентам с устойчивым вирусологическим ответом, а также характеризуется относительно низкими показателями точности прогноза, особенно чувствительности и прогностической ценности отрицательного результата прогнозирования [5]. Каких-либо иных способов прогнозирования ЛДС при ХГС не существует.

Цель исследования — разработать на основе анализа клинико-лабораторных данных высокоточный способ прогнозирования развития ЛДС у пациентов со стойким ответом на противовирусную терапию ХГС.

Материалы и методы исследования

Среди пациентов Самарского областного гепатологического центра, открытого на базе кафедры и клиники инфекционных болезней СамГМУ, за период 2010–2017 гг. были изучены исходы в отношении развития ЛДС у 235 пациентов с устойчивым вирусологическим ответом на противовирусную терапию ХГС. Срок наблюдения за пациентами после достижения стойкого вирусологического ответа составил 1–10 лет. В течение указанного срока наблюдения у 130 пациентов этой группы было зарегистрировано развитие ЛДС, а у 105 пациентов ЛДС не развился. Выбывших из-под наблюдения или пациентов с неизвестным исходом в проведенном исследовании не было.

В ходе исследования также анализировали результаты лабораторного (включая иммунный и гормональный статус, показатели цитолиза, холестаза, мезенхимально-воспалительного синдрома) обследований, проведенных на момент достижения устойчивого вирусологического ответа и в ходе дальнейшего наблюдения. При включении в исследование в момент регистрации стойкого ответа у каждого пациента было зарегистрировано по 29 лабораторных и клинико-функциональных показателей.

Качественное и количественное определение ВГС проводили методом полимеразной цепной реакции с помощью набора реагентов «Реал Бест РНК ВГС», чувствительностью 15 МЕ/мл (ЗАО «Вектор-бест», Новосибирск).

Факт развития ЛДС устанавливали при регистрации у пациента во время динамического наблюдения следующих показателей: дислипидемии (уровень общего холестерина превышает 6,0 ммоль/л, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХЛПНП) > 3,0 ммоль/л, липопротеинов высокой плотности < 1,0 ммоль/л у мужчин и < 1,2 ммоль/л у женщин, триглицеридов > 1,7 ммоль/л), жировой инфильтрации печени, холестероза желчного пузыря, липогенного панкреатита.

Полученные данные случайным образом были разделены на 2 выборки из 135 и 100 пациентов. Результаты обследования 135 пациентов (80 пациентов с последующим развитием ЛДС и 50 без такового) использовали для построения дискриминантной модели. Для этого данные подвергали дискриминантному анализу методом групповых центроидов, используя пошаговый его алгоритм с исключением дискриминирующих переменных, в качестве которых использовали все регистрировавшиеся лабораторные показатели, а также возраст пациентов. Целью дискриминантного анализа являлось построение дискриминантной функции, позволяющей по оптимальному набору дискриминирующих переменных отнести каждое новое наблюдение к одному из классов, отражающих развитие или отсутствие ЛДС в будущем. В соответствии с указанным алгоритмом на первом этапе анализа все переменные были включены в дискриминантную модель, а затем на каждом шаге устранялись те из них, которые вносили малый вклад в задачу прогнозирования развития ЛДС. В качестве определяющего фактора для включения или исключения переменных из модели использовали значения соответствующих F-статистик (F включения > 11,0). Помимо F-статистик каждой из переменных, на каждом шаге алгоритма оценивали такие показатели, как λ дискриминантной модели в целом; λ каждой из переменных дискриминантной модели; частные статистики λ каждой из переменных модели; F-статистики дискриминантной модели в целом и толерантность каждой переменной дискриминантной модели.

После построения дискриминантной модели осуществляли ее кросс-проверку, используя данные обследования оставшихся 100 пациентов, не участвовавшие в дискриминантом анализе. Для обеспечения одинаковой априорной вероятности в отношении развития ЛДС или его отсутствия указанная тестовая выборка из 100 пациентов была набрана случайным образом и содержала одинаковое количество пациентов (по 50 человек). В ходе тестирования определяли такие базовые показатели значимости диагностических методов, как чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов прогнозирования и индекс точности. Вероятности ошибок прогнозирования рассчитывали на основе переоценки плотностей распределения вероятностей значений дискриминантной функции у пациентов с развитием и отсутствием ЛДС.

Математико-статистическая обработка данных выполнялась с использованием приложений Microsoft Excel пакета Office 2007 и Statistica (StatSoft) версии 7.0.

Результаты и обсуждение

На исходном этапе анализировали потенциальную диагностическую значимость 29 лабораторных и функциональных показателей. Из них наиболее адекватным в аспекте прогнозирования ЛДС являлся диагностический комплекс, включавший концентрацию следующих показателей крови: ХЛПНП, гомоцистеина, интерлейкинов 4 и 10 и фактора некроза опухоли.

Основанная на данных показателях дискриминантная функция имела вид:

DF = 347,612х₁ + 15,403х₂ + 61,848х₃ + + 3,560х₄ + 110,687х₅,

где DF — значение дискриминантной функции; х₁ — концентрация холестерина липопротеинов низкой плотности, ммоль/л; х₂ — концентрация гомоцистеина, ммоль/л; х₃ — концентрация интерлейкина 4, пг/мл; х₄ — концентрация интерлейкина 10, пг/мл; х₅ — концентрация фактора некроза опухоли, пг/мл.

Указанная дискриминантная функция в целом являлась статистически значимой (λ = 0,002, F = 13,270, p < 0,00001). Остальные оценки качества полученной дискриминантной функции приведены в таблице.

 

Характеристики переменных дискриминантной модели прогнозирования липидного дистресс-синдрома у пациентов со стойким ответом на противовирусную терапию хронического вирусного гепатита С

The characteristics of the variables of the discriminative model predicting of lipid distress syndrome in patients with a sustained response to antiviral therapy of chronic hepatitis C

Дискриминирующая переменная	Wilks’ λ	Partial λ	F	p	Толерантность
Холестерин липопротеинов низкой плотности	0,002	0,846	23,508	3,514 · 10–6	0,987
Гомоцистеин	0,002	0,905	13,536	3,425 · 10–4	0,961
Интерлейкин 4	0,002	0,890	15,916	1,104 · 10–4	0,973
Интерлейкин 10	0,002	0,884	16,928	6,876 · 10–5	0,965
Фактор некроза опухоли	0,004	0,478	140,596	2,169 · 10–22	0,939

 

Средние значения оценок дискриминантной функции в группе пациентов с развитием ЛДС и в группе с его отсутствием равнялись 4260,514 и 2161,665 соответственно. Отсюда значение константы дискриминации составило С = 3211,09.

Значительная удаленность центров распределений значений дискриминантной функции у пациентов с развитием и отсутствием ЛДС друг от друга и небольшая дисперсия этих значений (стандартные отклонения 50,416 и 38,090 соответственно) обеспечивают безошибочность и однозначность прогноза развития ЛДС (вероятность ошибки прогноза равна нулю).

Аналогичные результаты были получены путем тестирования данных биохимического и иммунологического исследований крови 100 пациентов с устойчивым вирусологическим ответом на противовирусную терапию ХГС, не участвовавших в дискриминантном анализе.

Проведенная кросс-проверка показала отсутствие как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов прогнозирования. ЛДС не развился ни у одного из 50 пациентов с отрицательным результатом и развился у всех пациентов с положительным результатом прогнозирования. Таким образом, разработанная дискриминантная функция прогнозирования ЛДС характеризуется 100 % показателями чувствительности, специфичности, прогностической ценности положительного и отрицательного результатов прогнозирования и индекса точности.

Центры распределений значений дискриминантной функции у пациентов тестовой выборки в группах с развитием и отсутствием ЛДС равнялись 4259,840 и 2154,134 соответственно и были также значительно удалены друг от друга, а стандартные отклонения значений дискриминантной функции составили 53,544 и 37,711 соответственно. Отсюда вероятность ошибки прогноза развития ЛДС также равна нулю даже при учете вместо выборочных значений указанных параметров распределений их интервальных оценок, наихудших в плане точности прогнозирования.

Полученные данные позволяют осуществлять прогнозирование развития ЛДС у пациентов со стойким ответом на противовирусную терапию ХГС. Для этого необходимо оценить у пациента с устойчивым вирусологическим ответом комплекс из 5 указанных показателей и решить дискриминантную функцию, подставив в нее полученные значения. При DF > C прогнозируют развитие, а при DF ≤ C прогнозируют отсутствие развития ЛДС в течение последующих 10 лет жизни.

Практическое использование разработанной дискриминантной модели прогнозирования ЛДС у пациентов со стойким ответом на противовирусную терапию ХГС целесообразно продемонстрировать на следующих примерах.

Пример 1

У пациента, 34 года, с устойчивым вирусологическим ответом на противовирусную терапию ХГС определены следующие значения лабораторных показателей крови: ХЛПНП — 3,44 ммоль/л; гомоцистеин — 15,2 ммоль/л; интерлейкин 4 — 9,14 пг/мл, интерлейкин 10 — 81,9 пг/мл; фактор некроза опухоли — 17,0 пг/мл.

Значение дискриминантной функции для данных показателей равняется:

DF = 347,612 · 3,44 + 15,403 · 15,2 + + 61,848 · 9,14 + 3,560 · 81,9 + 110,687 · 17 = = 4168,445.

Поскольку полученное значение DF > С, то делают вывод о развитии ЛДС у данного пациента в течение последующих 10 лет жизни.

Через 3 года наблюдения у данного пациента было зарегистрировано развитие ЛДС.

Пример 2

У пациента, 40 лет, с устойчивым вирусологическим ответом на противовирусную терапию ХГС определены следующие значения лабораторных показателей крови: ХЛПНП — 2,34 ммоль/л; гомоцистеин — 8,4 ммоль/л; интерлейкин 4 — 4,25 пг/мл, интерлейкин 10 — 37,4 пг/мл; фактор некроза опухоли — 7,3 пг/мл.

Значение дискриминантной функции для данных показателей равняется:

DF = 347,612 · 2,34 + 15,403 · 8,4 + + 61,848 · 4,25 + 3,560 · 37,4 + 110,687 · 7,3 = = 2146,81.

Поскольку полученное значение DF < С, то делают вывод об отсутствии развития ЛДС у данного пациента в течение последующих 10 лет жизни.

Через 10 лет наблюдения у данного пациента ЛДС не развился.

Выводы

1. Разработанная дискриминантная модель позволяет путем определения 5 биохимических и иммунологических показателей крови (ХЛПНП, гомоцистеина, интерлейкинов 4 и 10, фактора некроза опухоли) прогнозировать развитие ЛДС у пациентов со стойким ответом на противовирусную терапию ХГС.
2. Чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов прогнозирования и индекс точности разработанной дискриминантной модели прогнозирования ЛДС равны 100 %.
3. Предложенный метод целесообразно использовать в клинической практике для прогнозирования развития ЛДС у пациентов со стойким ответом на противовирусную терапию ХГС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Dmitry Yu. Konstantinov

Samara State Medical University

Author for correspondence.
Email: dk.samgmu@mail.ru

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Department of Infectious Diseases with the Course of Epidemiology

Russian Federation, Samara

Tatiana V. Konnova

Samara State Medical University

Email: konnova63@yandex.ru

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Department of Infectious Diseases with the Course of Epidemiology

Russian Federation, Samara

References

Supplementary files