Retinal vein occlusion: Modern approaches to treatment

Full Text

Обоснование

Ретинальные венозные окклюзии (РВО) относятся к числу наиболее распространенных сосудистых заболеваний органа зрения и занимают второе место по степени тяжести поражения сетчатки и прогноза после диабетической ретинопатии, в 15 % случаев являются причиной инвалидности по зрению [1, 5, 6].

РВО вызывают нарушение кровообращения и ишемию сетчатки. Тяжелая ишемия макулярной зоны приводит к необратимому снижению центрального зрения, а формирование обширных ишемических зон на периферии становится стимулом к развитию ретинальной неоваскуляризации и, в ряде случаев, вторичной неоваскулярной глаукомы. Макулярный отек (МО) развивается вследствие просачивания жидкости из капилляров, которые находятся выше по ходу или вблизи от пораженной вены. Длительно существующий MО часто может препятствовать восстановлению остроты зрения. Фактор роста эндотелия сосудов — vascular endothelial growth factor (VEGF) играет ключевую роль в патогенезе MО, высокий уровень его содержания сопровождается тяжелым течением MО и сопутствующей капиллярной ишемией [41].

В зависимости от сроков начала заболевания, клинической формы, наличия сопутствующих осложнений и течения заболевания применяются различные методы лечения.

Консервативная терапия

Назначение медикаментозного лечения в качестве монотерапии РВО является обоснованным только в острый период заболевания, антитромботические и фибринолитические факторы используются с середины прошлого века для уменьшения объема повреждения сетчатки в острой фазе и предотвращения возможных осложнений.

Применение антикоагулянтов, фибринолитиков и антитромбоцитарных препаратов патогенетически обосновано. По данным литературы, увеличение количества мелких агрегатов тромбоцитов может играть существенную роль в патогенезе РВО. Тиклопидин способен подавлять образование небольших агрегатов у пациентов с РВО, что делает возможным его применение в схеме консервативного лечения при данной патологии [60]. А. Houtsmuller и соавт. исследовали эффект от применения тиклопидина по сравнению с группой плацебо у пациентов с РВО, в результате было получено значительное улучшение показателей остроты зрения у 69 % пациентов в группе, получавших тиклопидин по сравнению с 52 % пациентов группы плацебо за 6 мес. наблюдения, что может свидетельствовать об эффективности тиклопидина при лечении пациентов с РВО [25]. В исследовании А. Glacet-Bernard и соавт. изучалась эффективность применения троксерутина, который обладает венотонизирующим и венопротекторным действием, по сравнению с группой плацебо у пациентов с РВО с длительностью симптомов менее 5 мес. [21]. Через 2 года было выявлено значительное улучшение остроты зрения, отмечалось меньшее прогрессирование ишемии у пациентов, получавших троксерутин по сравнению с группой плацебо. Введение тканевого активатора плазминогена (t-PA) интравитреально или непосредственно в вену сетчатки стало еще одним вариантом лечения при РВО. Небольшое исследование продемонстрировало безопасность и повышение остроты зрения, уменьшение толщины фовеа при лечении пациентов с t-PA [38]. Низкомолекулярные гепарины также использовались и считаются эффективными для лечения при РВО, повышенного риска кровоизлияний в стекловидное тело во время лечения не наблюдалось, в то время как выявлялось улучшение остроты зрения [32]. Бромфенак для местного применения в сочетании с антиангиогенной терапией не оказывал существенного влияния на функциональный и морфологический результат, в то время как эта комбинация снизила количество инъекций для поддержания центральной толщины сетчатки ниже 300 мкм в течение 1 года наблюдения [52].

Лазерные методы лечения

В 1984 г. была впервые применена фотокоагуляция аргоновым лазером у пациентов с MО вследствие РВО, и это значительно улучшило показатели остроты зрения [46]. С тех пор лазерная коагуляция сетчатки в течение длительного периода времени является стандартом лечения неоваскулярных осложнений, связанных с РВО, а также в лечении МО [7, 58]. Механизм лечебного действия панретинальной лазерной коагуляции заключается в разрушении ишемической сетчатки, что приводит к улучшению кровоснабжения оставшейся сетчатки и снижению выработки VEGF [54]. Многоцентровое проспективное исследование The Branch Vein Occlusion Study (BVOS) показало, что после трех лет наблюдения за 43 участниками, у 28 человек (63 %), подвергшихся лазерному лечению, острота зрения увеличилась на 2 строки [57]. В настоящий момент фокальная лазерная коагуляция является дополнительным методом при лечении МО вследствие РВО [48].

Хотя лазерная коагуляция по стандартной методике достаточно эффективна, у нее имеются побочные эффекты. Так, если воздействие было проведено близко к центральной зоне с высокими энергетическими параметрами, могут возникать участки хориоретинальной атрофии, склонные к распространению по площади и приводящие к появлению скотом в поле зрения. К редким осложнениям лазерной коагуляции также можно отнести случаи формирования эпиретинального фиброза [48].

Хирургические методы

Витрэктомия. В ряде работ имеются указания на то, что изолированное проведение витрэктомии при РВО может приводить к улучшению перфузии в затромбированной вене, при этом происходит усиление хориоидального дренирования сетчатки и обмена жидкости между сетчаткой и стекловидным телом [30]. После выполнении витрэктомии увеличивается транспорт кислорода в ишемические области и увеличивается клиренс VEGF и цитокинов в полости стекловидного тела. Однако хирургическое вмешательство повышает риск развития катаракты, также установлено, что после витрэктомии увеличивается приток VEGF в переднюю камеру, увеличивая риски развития неоваскуляризации радужки [33].

Радиальная оптическая нейротомия. M.E. Opremcak и соавт. предложил метод радиальной оптической нейротомии (РОН) в сочетании с предварительной субтотальной витрэктомией для лечения пациентов с РВО на разных стадиях заболевания [43]. Механизм действия РОН основан на декомпрессии центральной вены сетчатки (ЦВС) внутри «склерального выхода нейроваскулярного отсека» (пространство, содержащее склеральный канал, решетчатую пластинку склеры, зрительный нерв, центральные артерию и вену сетчатки). К предположительным эффектам данной методики можно отнести образование коллатеральных сосудов в месте нейротомии, однако, несмотря на положительный клинический эффект, гистопатологическое исследование не дало достоверных объяснений, каким образом радиальная оптическая нейротомия может влиять на ретинальный кровоток, также этого не удалось выявить на основании клинических данных [2, 23, 59]. В дальнейшем отечественными авторами была усовершенствована методика трансвитреальной дозированной оптической нейротомии, позволившая значительно снизить риск операционных осложнений [2].

Артериовенозная шитотомия. D. Osterloh и S. Charles предложили сочетать субтотальную витрэктомию с рассечением адвентициальной оболочки (шитотомия) в месте артериовенозного перекреста при длительно существующем МО у пациентов с РВО [44]. Потенциальные преимущества шитотомии включают механическую декомпрессию венулы и удаление тромба, которые иногда могут быть достигнуты во время операции [36, 42].

Хориоретинальный венозный анастомоз. Предложенная I. McAllister в 1992 г. хирургическая методика формирования хориоретинального венозного анастомоза при РВО нацелена на улучшение ретинальной перфузии, препятствуя развитию неоваскулярных осложнений [35]. Однако основным недостатком данного метода лечения была высокая частота развития отслойки сетчатки и выраженных витреальных геморрагий практически у всех пациентов в раннем послеоперационном периоде. Отечественными авторами была предложена комбинированная методика, включающая проведение микроинвазивной витрэктомии с дальнейшей эндолазеркоагуляцией сетчатки в зоне поражения и формированием хориоретинального анастомоза [4].

Следует отметить, что с хирургическими манипуляциями связан довольно высокий риск возникновения тяжелых осложнений, таких как: повреждение центральной артерии сетчатки, перфорация глазного яблока, отслойка сетчатки и травматическая нейропатия [48]. Вопрос о необходимости применения данных методов лечения остается дискуссионным.

Глюкокортикостероиды

Патогенез РВО включает увеличение проницаемости капилляров, что приводит к МО, а также к повышению венозного давления и гипоксии. Использование стероидов для лечения МО связано с их способностью снижать проницаемость капилляров. Стероиды ингибируют экспрессию гена VEGF и метаболические пути VEGF, а также воспалительные цитокины, кроме того, кортикостероиды могут также оказывать нейропротекторное действие, что важно при РВО [20, 27, 47].

К доступным для интравитреального применения глюкокортикостероидным соединениям относятся триамцинолона ацетонид и имплант дексаметазона («Озурдекс»). В многоцентровых исследованиях SCORE (2009), GENEVA (2013), LOUVRE (2016) были описаны положительные клинические результаты применения данных препаратов, однако, не следует забывать о неблагоприятном воздействии кортикостероидов на внутриглазное давление и высокую катарактогенность, а также о необходимости повторного введения препаратов [29, 37, 49].

Антиангиогенная терапия

Клиническому применению анти-VEGF терапии в лечении при МО, развившегося вследствие РВО, предшествовало проведение ряда исследований, в которых было установлено повышение уровня интраретинальной VEGF мРНК транскриптазы и внутриглазного VEGF у пациентов с данной патологией по сравнению с контрольной группой [8, 12, 27, 40]. Известно, что VEGF увеличивает проницаемость сосудов и является важным медиатором для разрушения барьера между кровью и сетчаткой, что приводит к развитию МО [40]. Таким образом, препараты, которые ингибируют VEGF, можно считать эффективным терапевтическим средством, нацеленным на ключевое звено патогенеза МО при РВО [12, 13].

В настоящее время на территории Российской Федерации зарегистрировано 2 препарата для лечения пациентов с макулярным отеком вследствие РВО: ранибизумаб (Люцентис) и афлиберцепт (Эйлиа). В многоцентровых рандомизированных исследованиях BRAVO (2010) и CRUISE (2010) были впервые предоставлены доказательства эффективности и безопасности ежемесячных интравитреальных инъекций ранибизумаба у пациентов с макулярным отеком вследствие РВО [8, 13]. После завершения клинических испытаний BRAVO и CRUISE пациентам было предложено записаться в открытое многоцентровое расширенное исследование HORIZON (2011), а затем в исследование RETAIN (2012) для оценки долгосрочных результатов данной терапии [14, 24]. Данные о пациентах с более длительным сроком течения заболевания указывают на необходимость быстрого начала антиангиогенной терапии и ежемесячного наблюдения в течение года от ее начала. Для определения эффективной дозы препарата было проведено исследование RELATE (2015), в котором сравнивали ранибизумаб в дозе 0,5 и 2,0 мг [11]. Исследование показало, что дозировка 0,5 мг достаточна для обеспечения улучшения анатомического и функционального результата. В исследованиях SHORE (2014), CRYSTAL (2016) и BRIGHTER (2017) была описана возможность применения индивидуального подхода к терапии, что для каждого пациента схема лечения должна соответствовать его потребностям [15, 31, 55]. В многоцентровых исследованиях COPERNICUS (2013), GALILEO (2014) и VIBRANT (2015) была показана эффективность применения афлиберцепта [9, 11, 28]. Что касается сравнительного действия различных анти-VEGF-препаратов, то этот вопрос остается дискутабельным, не было проведено больших клинических исследований, сравнивающих эффективность ранибизумаба и афлиберцепта, однако, в ретроспективном анализе, сравнивающем эффект бевацизумаба (применяется off-label) с афлиберцептом у пациентов с МО вследствие РВО, выявлена сходная эффективность и длительность применения данных препаратов [50].

Однако медикаментозная терапия ингибиторами ангиогенеза не всегда приводит к достаточному клиническому эффекту, при снижении концентрации действующего вещества может возникать рецидив МО. Помимо побочных эффектов от самой процедуры проведения интравитреальной инъекции существуют другие потенциальные нежелательные последствия, связанные с подавлением действия VEGF. Экспрессируемый клетками ретинального пигментного эпителия VEGF обеспечивает жизнедеятельность хориокапилляров и обладает нейропротективным эффектом при ишемии сетчатки [39]. По данным литературы было отмечено, что на фоне применения данных препаратов отмечается снижение барьерной функции и атрофия РПЭ, истончение наружного ядерного слоя и наружных слоев сетчатки в целом, нарушение целостности наружной пограничной мембраны [51].

Лазерное лечение в микроимпульсном режиме

По данным литературы, создание видимого ожога сетчатки, как при лазерной коагуляции, может не требоваться для достижения терапевтического эффекта при лечении в центральной зоне сетчатки. Было показано, что воздействие на РПЭ без гибели фоторецепторов может быть достаточным для стимулирования восстановления сетчатки [19, 26]. При микроимпульсном режиме вместо одного непрерывного импульса энергия распределяется на повторяющиеся серии очень коротких импульсов. Компенсаторная пауза между импульсами уменьшает накопление тепла и сводит к минимуму коллатеральное повреждение сетчатки, присущее для обычной лазерной коагуляции [34].

Применение микроимпульсного лазерного лечения может приводить к снижению МО при РВО. В последних публикациях B. Özkurt и соавт. и H. Terashima было показано значительное снижение MО, по сравнению с исходным уровнем уже через 1 мес. после микроимпульсного воздействия или при его комбинации с ранибизумабом [10, 56]. В обоих исследованиях использовалось лазерное излучение желтого спектра с длиной волны 577 нм.

Микроимпульсная лазерная терапия может в ряде случаев служить дополнительным методом лечения, когда имеются относительные противопоказания для интравитреальных инъекций анти-VEGF-препаратов. Эффективность данной методики требует соблюдения правильного подбора параметров лечения на лазерной установке [3].

Комбинированное лечение

Относительно короткий период полураспада анти-VEGF-препаратов (6–9 дней) требует многократного их введения, что существенно увеличивает стоимость и продолжительность лечения. Микроимпульсная лазерная терапия может служить дополнительным методом, используемым в сочетании с антиангиогенной терапией. Y. Chen и соавт. проводили данное комбинированное лечение, значительное улучшение зрения отмечалось через 6 мес. [17]. Также, по данным литературы, было отмечено, что микроимпульсная лазерная терапия в сочетании с бевацизумабом или триамцинолона ацетонидом показывает значительно большее улучшение остроты зрения, чем при применении только лазерной методики в сроки 9 и 12 мес. наблюдения [45].

W. Cao. и соавт. установили, что однократное введение ранибизумаба и дополнительная пороговая лазерная коагуляция через 7 дней после инъекции является эффективной и безопасной у пациентов с МО вследствие окклюзии ветви ЦВС. Также было установлено, что однократная инъекция ранибузумаба является сопоставимой альтернативой комбинированному лечению [16]. В исследовании S. Donati и соавт. интравитреальное введение бевацизумаба в сочетании с лазерной коагуляцией оказалось эффективным для лечения МО вследствие окклюзии ветви ЦВС в сравнении с монотерапией бевацизумабом. В группе комбинированного лечения количество повторных инъекций бевацизумаба было ниже, чем в группе монотерапии [18]. S. Sоng и соавт. сравнивали монотерапию препаратом ранибизумаб с комбинацией интравитреального введения ранибизумаба в сочетании с лазерным лечением. Все пациенты получали как минимум 3 начальные ежемесячные инъекции ранибизумаба, после чего вводили препарат в режиме «по потребности» в обоих группах, лазерное лечение проводилась через 7 дней после третьей инъекции ранибизумаба в группе комбинированного лечения. В данном исследовании не было выявлено существенной разницы по функциональным и морфометрическим показателям между группами [53]. G. Siddhi и соавт. изучали эффективность прицельной лазеркоагуляции сетчатки под контролем сверхширокопольной ФАГ при окклюзии ветви ЦВС после интравитреального применения ранибизумаба. Сравнивая полученные данные с монотерапией препаратом ранибизумаб, исследователи получили аналогичные преимущества по результатам проверки остроты зрения, контрастной чувствительности и полей зрения, а количество выполненных инъекций в группе комбинированного лечения было меньшим [22].

Таким образом, для каждого пациента необходим индивидуальный подход, тем самым возможно сокращение количества интравитреальных инъекций и сеансов лазерного лечения для улучшения зрительных функций в более короткие сроки и уменьшения продолжительности лечения.

Заключение

На сегодняшний день лечение пациентов с ретинальными венозными окклюзиями остается достаточно сложной и актуальной проблемой. Поскольку перенесенная окклюзия ретинальных вен в дальнейшем в большинстве случаев принимает хроническое течение, рекомендуется проведение индивидуального долгосрочного наблюдения данных пациентов. Изучение комбинированных методик может сыграть решающую роль для определения тактики ведения пациентов с данной патологией и возможности прогнозирования долгосрочных результатов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Yulia I. Kukharskaya

S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution

Author for correspondence.
Email: yuliakuharskaya@yandex.ru

Postgraduate student, Laser Retinal Surgery Department

Russian Federation, Moscow

Elena V. Ivanova

S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution

Email: elena-mntk@yandex.ru

Candidate of Medical Sciences, Ophthalmologist, Laser Retinal Surgery Department

Russian Federation, Moscow

Pavel L. Volodin

S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution

Email: volodinpl@mntk.ru

Doctor of Medical Sciences, Head of the Laser Retinal Surgery Department

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files