Email this article Poly(l-lactide-со-glycolide) and shellac in the development of phase-sensitive in situ implants
- Authors: Sakharova P.S.1, Pyzhov V.S.1, Bakhrushina E.O.1
-
Affiliations:
- Sechenov First Moscow State Medical University
- Issue: Vol 22, No 4 (2022)
- Pages: 51-57
- Section: PHARMACEUTICAL CHEMISTRY, PHARMACOGNOSY
- URL: https://aspvestnik.ru/2410-3764/article/view/111153
- DOI: https://doi.org/10.55531/2072-2354.2022.22.4.51-57
- ID: 111153
Cite item
Full Text
Abstract
Aim – to consider the potential prospects of using Poly(l-lactide-co-glycolide) (PLGA) and shellac to obtain phase-dependent in situ implants.
Material and methods. The study required two stages: stage I was the evaluation of NMP-polymer compositions, and stage II was the evaluation of NMP-polymer-PEG compositions. We used PLGA with various ratios of lactide and glycolide units (75:25, 50:50), dewaxed bleached shellac, N-methylpyrrolidone (NMP) as a solvent, and PEG-1500 at a concentration of 5% (wt/vol) as a co-solvent. The experimental formulations contained matrix formers at a concentration of 33%. The formulations were screened for polymer solubility in NMP, homogeneity and permeability through the needle of the resulting polymer-NMP system, the implant formation rate during the liquid-liquid extraction in a phosphate buffer solution (pH=6.8), and the implant morphology. The rate of implant formation and the diffusion of the dye from the delivery systems were also studied using the in vitro agar gingiva model, previously developed in the laboratory of the A.P. Nelyubin Institute of Pharmacy.
Results. The first stage of the study showed that the NMP-PLGA system (75:25) formed a solid implant in 1 hour, and the NMP-shellac system – in 2 hours. The formulations were positively assessed according to the presented criteria, despite the very different diffusion volumes – 1414 µl for NMP-shellac and 1065 µl for NMP-PLGA (75:25) – which indicates the possibility of their use without the introduction of additional excipients. The NMP-PLGA system (50:50) had not completely precipitated after the critical time (3 hours) and was considered as requiring an adjustment due to the insufficient implant formation rate.
In the stage II, a less intense diffusion of the dye from the implants into agar was observed. For example, for NMP-PLGA(50:50) – 641 µl, and for NMP-PLGA(50:50)-PEG – 25 µl. At the same time, there was the positive dynamics in the time of their precipitation both in phosphate buffer medium (instantaneous precipitation without the need for shaking) and in the in vitro agar gingiva model – after 3 hours, the composition of NMP-PLGA (50:50)-PEG, in contrast to NMP-PLGA (50:50), had formed a semi-solid implant.
Conclusion. In the course of the experiments, the compositions of NMP-shellac and NMP-PLGA (75:25) were selected as the most promising for further development of a phase-sensitive in situ dental implant. The addition of PEG was found to be rational in terms of increasing the rate of implant precipitation and reducing the initial diffusion of the solvent.
Keywords
Full Text
ВВЕДЕНИЕ
In situ технологии позволяют разрабатывать имплантаты нового поколения – биодеградируемые, вводимые без операционного вмешательства, путем направленной инвазии. Такие системы доставки позволяют обеспечивать длительный эффект с минимальными болезненными ощущениями при введении у пациента, что существенно повышает комплаенс к проводимой терапии.
In situ образуемые системы доставки принимают свою окончательную лекарственную форму на месте введения. Фазовый переход, лежащий в основе их формирования, потенцируется различными физическими, химическими, в том числе биохимическими, патологическими или физиологическими стимулами. Одним из наиболее изученных стимулов является смена растворителя – жидкость-жидкостная экстракция раствора матрицеобразующего полимера в индифферентном растворителе в среде физиологической жидкости в месте введения. Подобные системы доставки в научной литературе принято называть «фазочувствительными».
В настоящее время применение фазочувствительных in situ систем востребовано в различных медицинских отраслях – стоматологии, оториноларингологии [1–3]. Активно развивается и направление внутриопухолевой (интратуморальной) имплантации [4]. Постоянство потенцирования, основанного на базовом физическом процессе диффузии, делает фазочувствительные in situ системы наиболее надежными и стабильными среди прочих селективных in situ композиций.
В формировании матрицы фазочувствительной in situ системы важную роль играет растворитель. Для сравнительной оценки популярности использования различных растворителей в разработке in situ имплантатов были проанализированы более 50 экспериментальных исследований. Согласно проведенному анализу публикаций, выполненному по базе научных медицинских публикаций PubMed, результаты которого представлены на рисунке 1, лидирующие позиции занимают растворители «золотого стандарта» N-метилпирролидон (N-methylpyrrolidone, NMP) и диметилсульфоксид (dimethyl sufoxide, DMSO), а также смесь бензилбензоата и бензилового спирта (benzyl benzoate and benzyl alcohol, BB&BA) и 2-пирролидон (2-pyrrolidone, 2-P). Реже в качестве растворителей используются ПЭГи различной молекулярной массы, триацетин (triacetin, ТА), гликофурол, сольные бензилбензоат и бензиловый спирт, этиллактат, пропиленкарбонат, триэтилцитрат и другие. Исследователями рассматриваются как монорастворители, так и комбинации, где самостоятельный растворитель может выполнять роль сорастворителя. Так, ТА и ПЭГи довольно часто выступают в роли сорастворителей в составах с NMP и DMSO.
Рисунок 1. Популярность использования различных растворителей в разработке in situ имплантатов.
Figure 1. The use of various solvents in the development of in situ implants.
Обзор базы данных научных публикаций PubMed с 1994 по 2017 гг. показал, что наиболее востребованным в технологии in situ фазочувствительных систем является сополимер молочной и гликолевой кислот, называемый в литературе PLGA (полилактид-со-гликолид). После анализа различных статей был сделан вывод, что в сфере применения фазочувствительных полимеров в медицине как систем доставки лекарственных веществ на долю PLGA приходится примерно 65–66% разработок [5–28]. Вдвое меньшую долю применения имеет гомополимер молочной кислоты полилактид (PLA). Остальные системы доставки состоят из таких полимерных матриц, как плюроники, поликапролактон, метиловый эфир N-лауроил-l-аланина, изобутират ацетата сахарозы, борнеол и иные полимеры. Результаты анализа публикаций представлены на рисунке 2.
Рисунок 2. Частота использования различных полимеров в системах доставки ЛВ.
Figure 2. Frequency of use of various polymers in drug delivery systems.
PLGA (рисунок 3) представляет собой линейный алифатический сополимер, полученный при блок-сополимеризации взятых в различных соотношениях составляющих его мономеров, молочной кислоты (LA) и гликолевой кислоты (GA). Он может быть синтезирован с любым соотношением LA и GA, а его молекулярная масса (Mw) находится в широком диапазоне от менее 10 000 до 200 000 Да.
Рисунок 3. Структура ПЛГА: m – количество фрагментов молочной кислоты; n – количество фрагментов гликолевой кислоты.
Figure 3. PLGA structure: m - the number of lactic acid fragments, n - the number of glycolic acid fragments.
Соотношение LA:GA напрямую влияет на свойства конечного полимера. Полимеры растворимы в широком диапазоне растворителей: дихлорметане, тетрагидрофуране, этилацетате, хлороформе, гексафтор- изопропаноле, ацетоне и бензиловом спирте и других. Они имеют более высокую кинетику деградации, чем их гомополимеры, PLA или PGA по отдельности. Аморфные формы демонстрируют низкую механическую устойчивость, что позволяет эффективно их использовать при создании систем доставки лекарств, так как такая форма дает лучшее распределение активного компонента в полимерной матрице [8, 12, 13].
Помимо полимеров, уже применяемых в различных системах доставки и встречающихся в различных биомедицинских исследованиях, внимания также заслуживают некоторые вещества, которые используются в пищевой технологии. Одним из таких веществ является шеллак, полимер природного происхождения, одобренный FDA и используемый как пищевая добавка Е904 [29].
Шеллак представляет собой амфифильную биомакромолекулу с характерной молекулярной структурой, состоящую из эфиров алевритовой (C16H32O5) и шеллоновой (C15H20O5) жирных кислот (рисунок 4). Шеллак предложен к использованию в качестве матрицы фазочувствительных in situ систем в последних работах группы тайских исследователей [29].
Рисунок 4. Структура шеллака.
R1 | R2 | R – звенья полимера; n – количество звеньев полимер | |
Яраловая к-та | -CHO | -CH2OH | |
Шеловая к-та | -COOH | -CH2OH | |
Лакшоловая к-та | -CH2OH | -CH2OH | |
Лакцигаларовая к-та | -CHO | -CH3 | |
Лакцишеловая к-та | -COOH | -CH3 | |
Лакцилакшоловая к-та | -CH2OH | -CH3 |
Figure 4. Shellac structure.
R1 | R2 | R – polymer units; n – number of polymer units | |
Jalaric acid | -CHO | -CH2OH | |
Shellolic acid | -COOH | -CH2OH | |
Laksholic acid | -CH2OH | -CH2OH | |
Laccijalaric acid | -CHO | -CH3 | |
Laccishellolic acid | -COOH | -CH3 | |
Laccilaksholic acid | -CH2OH | -CH3 |
ЦЕЛЬ
Сравнительная оценка перспективности применения поли(l–лактида-со-гликолида) с различными соотношениями лактида и гликолида, а также отбеленного обезвощенного шеллака в комбинации с ПЭГ-1500 и без него для разработки стоматологического in situ имплантата.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследовании в качестве фазозависимых мат-рицеобразователей использовали образцы поли(l–лактида-co-гликолида) с соотношением молочной и гликолевой кислот 75:25 и 50:50 (оба ООО «ЦМХ», Россия), (рисунок 3); шеллак DBS натуральный (ООО «Русский Химик», Россия), (рисунок 4). В качестве растворителя был выбран N-метилпирролидон (ООО «РеаХимЛаб», Россия), в качестве сорастворителя – ПЭГ-1500 (Pluroil E 1500, BASF) в концентрации 5% (масс/об).
Для оценки полученных фазочувствительных in situ систем было предложено использовать следующие параметры: простоту получения и устойчивость раствора полимера в NMP (длительность и интенсивность нагревания, необходимую мощность ультразвукового воздействия для растворения, седиментационную устойчивость), гомогенность и проходимость через иглу полученной системы полимер-NMP, скорость образования имплантата в ходе жидкость-жидкостной экстракции в среде фосфатного буферного раствора (рН=6.8), а также морфологию имплантата; скорость образования имплантата и диффузию красителя из систем доставки, изучаемую на in vitro агаровой модели десны [30].
На первом этапе исследований растворы полимеров в NMP (33% масс/об) получали по следующей методике: на аналитических весах отвешивали необходимое количество полимера и вносили в пробирки типа Эппендорф, заранее наполненные соответствующими объемами растворителя. Для ускорения процесса использовали нагревание составов до температуры 37°C и сопутствующую обработку ультразвуковыми волнами. В составы, получаемые на втором этапе исследований, также добавляли ПЭГ-1500 в концентрации 5% (масс/об). Седиментационную устойчивость определяли путем отстаивания полученных растворов в течение трех суток с последующей оценкой гомогенности и прозрачности. Гомогенность и прозрачность растворов оценивали визуально. Для теста на проходимость через иглу использовали шприцы инъекционные трехкомпонентные 1 мл U-40 однократного применения с несъемной иглой 29G (0,33 х 12,7) SFM (Германия).
Скорость образования имплантата оценивали в два этапа. На более раннем из этапов проводили жидкость-жидкостную экстракцию в среде фосфатного буфера. При этом в 3 пробирки типа Эппендорф, каждая из которых была заполнена 1 мл фосфатного буфера с pH=6.8, имитирующего слюнную жидкость, одноканальным дозатором Thermo Fisher Scientific (ЗАО «Термо Фишер Сайентифик», Россия) вводили по 250 мкл растворов каждого из полимеров в NMP и визуально наблюдали динамичность осаждения. Для более точной оценки скорости застывания имплантата в зубной лунке, а также определения показателя диффузии использовали разработанную ранее на базе Института фармации им. А.П. Нелюбина in vitro модель [30]. Агаровая модель десны представляет собой необходимое в рамках эксперимента количество агаровых блоков с заранее сформированными зубными лунками, по глубине, объему и форме полости идентичными лунке, образующейся после удаления среднего размера двухкорневого зуба.
Основной принцип определения параметра диффузии основан на способности NMP экстрагироваться в агар, имитирующий мягкие ткани десны. Добавление в NMP индифферентного красителя позволяет визуально оценить скорость движения фронта растворителя в мягкие ткани, объем его распределения и вместе с тем предсказывать интенсивность высвобождения растворенного действующего вещества из системы доставки. В данном исследовании при определении в каждом из туров использовалось по 15 лунок (по 5 для каждой из систем с целью получения статистически корректных результатов). Предварительно растворы окрашивали с помощью красителя пищевого 07 красного (Kreda Decor, Россия). В лунки заливали по 400 мкл приготовленных гомогенных составов с помощью дозатора одноканального Thermo Scientific Thermo Fisher Scientific (ЗАО «Термо Фишер Сайентифик», Россия), определяли время образования нерастворимого имплантата из раствора и оценивали объем распределения окрашенного растворителя по поперечному срезу агарового блока.
С целью более точной и корректной оценки, а также математического выражения интенсивности диффузии растворителя из вводимого имплантата в агаровую модель десны использовалось 3D-моделирование в программе Tinkercad (© 2022 Autodesk, Inc, All Rights Reserved). Для этого линейно измеряли область диффузии и вводили полученные данные в программу, где по заданным параметрам строились идентичные геометрические фигуры, сравнительные объемы которых соответствовали более или менее полной диффузии растворителя в окружающую полость.
РЕЗУЛЬТАТЫ
На первом этапе исследования анализировались системы состава NMP-полимер. При определении растворимости полимера в NMP было отмечено, что для полного растворения навески PLGA (50:50) потребовалось минимальное количество времени (15 мин). Гомогенный раствор с содержанием шеллака образовывался через 30 мин после погружения состава в ультразвуковую ванну и подключения ультразвука. Растворение PLGA (75:25) оказалось наиболее длительным и трудоемким процессом – 60 мин в ультразвуковой ванне с дополнительным механическим измельчением полимера. Все образцы также успешно прошли испытания на седиментационную устойчивость.
Содержимое каждой из пробирок соответствовало заданным критериям оценки по параметрам гомогенности и прозрачности. Однако полученные системы полимер-NMP существенно отличались по проходимости через иглу, что связано с различной молекулярной массой растворенных полимеров и, следовательно, вязкостью полученных растворов. Так, для NMP-PLGA (75:25), как для системы с полимером, имеющим максимальную молекулярную массу (~52700 Да), было выявлено максимальное сопротивление при прохождении через иглу, а для NMP-PLGA (50:50), напротив, минимальное.
При проведении предварительного теста на скорость образования имплантата наблюдался фазовый переход полимера из растворенного в осажденное состояние при попадании составов в среду фосфатного буфера во всех трех случаях. При этом для систем NMP-PLGA (75:25) и NMP-шеллак этот переход был моментальным (от 1 до 5 с), а составу NMP-PLGA (50:50) на образование нерастворимой матрицы потребовалось около 5 мин и плавное встряхивание пробирки.
Введение ПЭГ-1500 на параметрах растворимости составов не отразилось. Растворы полимеров в NMP получали по аналогичным ранее описанным методикам. Полученные растворы были седиментационно устойчивы, гомогенны и прозрачны. При прохождении через иглу максимальное сопротивление соответствовало составу NMP-PLGA (75:25)-ПЭГ, наименьшее – составу NMP-PLGA (50:50)-ПЭГ.
Весомое различие между составами с применением ПЭГ в качестве сорастворителя и не содержащих его было отмечено на этапе оценки скорости образования имплантата при жидкость-жидкостной экстракции в среде фосфатного буфера (предварительный тест на скорость образования имплантата). Состав NMP-PLGA (50:50)-ПЭГ, в отличие от NMP-PLGA (50:50), продемонстрировал мгновенное (менее 5 с) осаждение при попадании в среду фосфатного буфера.
В ходе основного эксперимента, направленного на измерение скорости образования имплантата в условиях, близких к физиологическим, обнаружено, что в полости агаровой лунки NMP-PLGA (75:25) образует нерастворимую в воде матрицу уже по истечении 1 часа, как и NMP-PLGA (75:25)-ПЭГ, NMP-шеллак, как и NMP-шеллак-ПЭГ, полностью осаждается через 2 часа. К 3 часам выдерживания система NMP-PLGA (50:50)-ПЭГ продемонстрировала неполное осаждение, однако образовался внешний каркас, благодаря наличию которого имплантат удалось извлечь из лунки. Состав NMP-PLGA (50:50) не удалось извлечь из-за неполной диффузии растворителя и частичного осаждения формы даже после 3 часов инкубирования (рисунок 5). Дальнейшее выдерживание было решено считать неэффективным, так как более длительный период осаждения недопустим для данной in situ образуемой системы.
Рисунок 5. Сформированные имплантаты и поперечные срезы агаровых блоков после их изъятия. IA – NMP-шеллак, IB – NMP-PLGA (75:25), IC – NMP-PLGA (50:50); IIA – NMP-шеллак-ПЭГ, IIB – NMP-PLGA (75:25)-ПЭГ, IIC – NMP-PLGA (50:50)-ПЭГ.
Figure 5. Formed implants and cross sections of agar blocks after their removal. IA – NMP-shellac, IB – NMP-PLGA (75:25), IC – NMP-PLGA (50:50); IIA – NMP-shellac-PEG, IIB – NMP-PLGA (75:25)-PEG, IIC – NMP-PLGA (50:50)-PEG.
По истечении 3 часов были сделаны поперечные срезы агаровых блоков. Согласно визуальной оценке, наименьший объем распределения растворителя среди систем полимер/растворитель дал состав NMP-PLGA (50:50), что коррелирует с его неокончательным осаждением по истечении отведенного времени; средний объем распределения был выявлен у NMP-PLGA (75:25), наибольший – у системы NMP-шеллак. Среди составов с добавлением сорастворителя была отмечена та же зависимость. Объем диффузии возрастает в ряду: NMP-PLGA (50:50)-ПЭГ, NMP-PLGA (75:25)-ПЭГ, NMP-шеллак-ПЭГ.
По результатам компьютерного 3D-моделирования были определены объемы диффузии изучаемых составов, а их значения соотнесены с временем осаждения и диффузии изучаемых образцов (таблица 1).
Таблица 1. Зависимость времени осаждения имплантата и объема диффузии растворителя от состава
Table 1. The influence of the composition on implant settling time and solvent diffusion volume
Состав | Время осаждения в среде фосфатного буфера, с | Время осаждения в in vitro агаровой модели десны, ч | Объем диффузии, мкл | |
I тур | NMP-шеллак | 5 | 2 | 1414 |
NMP-PLGA (75:25) | 3 | 1 | 1065 | |
NMP-PLGA (50:50) | 60 | - | 641 | |
II тур | NMP-шеллак-ПЭГ | 3 | 2 | 751 |
NMP-PLGA (75:25)-ПЭГ | 1 | 1 | 236 | |
NMP-PLGA (50:50)-ПЭГ | 4 | 3 | 25 |
Предполагается, что меньший объем диффузии для составов с применением ПЭГ-1500 в качестве сорастворителя связан с его гидрофильными свойствами. При введении системы NMP-полимер-ПЭГ в агаровую модель десны ПЭГ образует дополнительную полимерную матрицу, которая одновременно способствует более быстрому осаждению имплантата и препятствует диффузии растворителя в окружающие ткани. Это свойство ПЭГ-1500 может оказаться полезным для дальнейшей разработки фазозависимых in situ стоматологических имплантатов, так как вместе с уменьшением диффузии растворителя уменьшится и высвобождение растворенного в нем действующего вещества в первые часы после введения, что является необходимым для пролонгации терапевтического эффекта, оказываемого лекарственной формой.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проведенное исследование показало перспективность использования шеллака и поли(l-лактида-co-гликолида) с различными отношениями лактида к гликолиду в качестве матрицеобразующих компонентов в составе in situ стоматологических имплантатов. В результате экспериментов было выявлено, что система NMP-PLGA (75:25), как и система NMP-шеллак, может использоваться в качестве матрицеобразователя и без введения вспомогательных веществ. Оба состава были положительно оценены по всем предъявленным критериям (проходимость через иглу, скорость образования имплантата, объем диффузии красителя), несмотря на различные показатели объема диффузии, тогда как состав NMP-PLGA (50:50) был признан нуждающимся в корректировке из-за недостаточной скорости образования имплантата на месте применения.
Также в ходе исследований была показана перспективность применения ПЭГ-1500 как сорастворителя в подобного рода системах. После добавления сорастворителя наблюдалась замедленная диффузия красителя из имплантата в агар, а также была замечена положительная динамика по времени их осаждения как в среде фосфатного буфера, так и в in vitro агаровой модели десны.
Таким образом, для продолжения работы по созданию оригинального отечественного препарата в форме in situ имплантата, предназначенного для введения в альвеолярную лунку, могут быть рекомендованы составы NMP-шеллак-ПЭГ и NMP-PLGA (75:25)-ПЭГ.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
About the authors
Polina S. Sakharova
Sechenov First Moscow State Medical University
Author for correspondence.
Email: sakharova_p_s@student.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0003-4870-6232
Student of Educational Department, Institute of Pharmacy named after A.P. Nelyubin
Russian Federation, MoscowVictor S. Pyzhov
Sechenov First Moscow State Medical University
Email: pyzhov_v_s@student.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0003-2174-7157
Student of Educational Department, Institute of Pharmacy named after A.P. Nelyubin
Russian Federation, MoscowElena O. Bakhrushina
Sechenov First Moscow State Medical University
Email: bakhrushina_e_o@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0001-8695-0346
PhD, Associate Professor, Department of Pharmaceutical Technology, Institute of Pharmacy named after A.P. Nelyubin
Russian Federation, MoscowReferences
- Rein SMT, Lwin WW, Tuntarawongsa S, et al. Meloxicam-loaded solvent exchange-induced in situ forming beta-cyclodextrin gel and microparticle for periodontal pocket delivery. Materials Science and Engineering C. 2020;117:111275. doi: 10.1016/j.msec.2020.111275
- Li Z, Mu H, Weng Larsen S, Jensen H, et al. An in vitro gel-based system for characterizing and predicting the long-term performance of PLGA in situ forming implants. Int J Pharm. 2021;609:121183. doi: 10.1016/j.ijpharm.2021.121183
- Solorio L, Sundarapandiyan D, Olear A, et al. The Effect of Additives on the Behavior of Phase Sensitive in Situ Forming Implants. J Pharm Sci. 2015;104(10):3471-80. doi: 10.1002/jps.24558
- Al-Abd AM, Hong KY, Song SC, et al. Pharmacokinetics of doxorubicin after intratumoral injection using a thermosensitive hydrogel in tumor-bearing mice. Journal of Controlled Release. 2010;142(1):101-7. doi: 10.1016/j.jconrel.2009.10.003
- Tang Y, Singh J. Controlled delivery of aspirin: Effect of aspirin on polymer degradation and in vitro release from PLGA based phase sensitive systems. Int J Pharm. 2008;357(1-2):119-25. doi: 10.1016/j.ijpharm.2008.01.053
- Ravivarapu HB, Moyer KL, Dunn RL. Sustained activity and release of leuprolide acetate from an in situ forming polymeric implant. AAPS PharmSciTech. 2000;1(1):3014-3026. doi: 10.1007/bf02830516
- Lambert WJ, Peck KD. Development of an in situ forming biodegradable poly-lactide-coglycolide system for the controlled release of proteins. Journal of Controlled Release. 1995;33(1):283-292. doi: 10.1016/0168-3659(94)00083-7
- Eliaz RE, Kost J. Characterization of a polymeric PLGA-injectable implant delivery system for the controlled release of proteins. J Biomed Mater Res. 2000;50(3):388-96. doi: 10.1002/(SICI)1097-4636(20000605)50:3<388::AID-JBM13> 3.0.CO;2-F
- McHugh AJ. The role of polymer membrane formation in sustained release drug delivery systems. Journal of Controlled Release. 2005;109:211-21. doi: 10.1016/j.jconrel.2005.09.038
- Dong WY, Körber M, López Esguerra V, et al. Stability of poly(d,l-lactide-co-glycolide) and leuprolide acetate in the in situ forming drug delivery systems. Journal of Controlled Release. 2006;115(2):158-67. doi: 10.1016/j.jconrel.2006.07.013
- Luan X, Bodmeier R. Influence of the poly(l-actide-co-glycolide) type on the leuprolide release from in situ forming microparticle systems. Journal of Controlled Release. 2006;110(2): 266-272. doi: 10.1016/j.jconrel.2005.10.005
- Graham PD, Brodbeck KJ, McHugh AJ. Phase inversion dynamics of PLGA solutions related to drug delivery. Journal of Controlled Release. 1999;58(2):233-245. doi: 10.1016/S0168-3659(98)00158-8
- Brodbeck KJ, DesNoyer JR, McHugh AJ. Phase inversion dynamics of PLGA solutions related to drug delivery: Part II. The role of solution thermodynamics and bath-side mass transfer. Journal of Controlled Release. 1999;62(3):333-344. doi: 10.1016/S0168-3659(99)00159-5
- Kang F, Singh J. In vitro release of insulin and biocompatibility of in situ forming gel systems. Int J Pharm. 2005;304(1-2):83-90. doi: 10.1016/j.ijpharm.2005.07.024
- Lu Y, Yu Y, Tang X. Sucrose acetate isobutyrate as an in situ forming system for sustained risperidone release. J Pharm Sci. 2007;96(12):3252-62. doi: 10.1002/jps.21091
- Okumu FW, Dao LN, Fielder PJ, et al. Sustained delivery of human growth hormone from a novel gel system: SABERTM. Biomaterials. 2002;23(22):4353-4358. doi: 10.1016/S0142-9612(02)00174-6
- Kranz H, Brazeau GA, Napaporn J, et al. Myotoxicity studies of injectable biodegradable in situ forming drug delivery systems. Int J Pharm. 2001;212(1):11-18. doi: 10.1016/S0378-5173(00)00568-8
- Rungseevijitprapa W, Brazeau GA, Simkins JW, et al. Myotoxicity studies of O/W-in situ forming microparticle systems. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2008;69(1):126-33. doi: 10.1016/j.ejpb.2007.10.009
- Kranz H, Bodmeier R. A novel in situ forming drug delivery system for controlled parenteral drug delivery. Int J Pharm. 2007;332(1-2):107-14. doi: 10.1016/j.ijpharm.2006.09.033
- Schoenhammer K, Petersen H, Guethlein F, et al. Poly(ethyleneglycol) 500 dimethylether as novel solvent for injectable in situ forming depots. Pharm Res. 2009; 26(12):2568-77. doi: 10.1007/s11095-009-9969-0
- Liu H, Venkatraman SS. Cosolvent effects on the drug release and depot swelling in injectable in situ depot-forming systems. J Pharm Sci. 2012;101(5):1783-1793. doi: 10.1002/jps.23065
- Kapoor DN, Katare OP, Dhawan S. In situ forming implant for controlled delivery of an anti-HIV fusion inhibitor. Int J Pharm. 2012;426(1-2):132-143. doi: 10.1016/j.ijpharm.2012.01.005
- Mashak A, Mobedi H, Ziaee F, et al. The effect of aliphatic esters on the formation and degradation behavior of PLGA-based in situ forming system. Polymer Bulletin. 2011;66(8):1063-1073. doi: 10.1007/s00289-010-0386-7
- Lin X, Yang S, Gou J, et al. A novel risperidone-loaded SAIB-PLGA mixture matrix depot with a reduced burst release: Effects of solvents and PLGA on drug release behaviors in vitro / in vivo. J Mater Sci Mater Med. 2012;23(2):443-55. doi: 10.1007/s10856-011-4521-2
- Wang L, Venkatraman S, Kleiner L. Drug release from injectable depots: Two different in vitro mechanisms. Journal of Controlled Release. 2004;99(2):207-16. doi: 10.1016/j.jconrel.2004.06.021
- Wang K, Jia Q, Yuan J, et al. A novel, simple method to simulate gelling process of injectable biodegradable in situ forming drug delivery system based on determination of electrical conductivity. Int J Pharm. 2011;404(1-2):176-9. doi: 10.1016/j.ijpharm.2010.10.042
- Kempe S, Metz H, Mäder K. Do in situ forming PLG/NMP implants behave similar in vitro and in vivo? A non-invasive and quantitative EPR investigation on the mechanisms of the implant formation process. Journal of Controlled Release. 2008;130(3):220-5. doi: 10.1016/j.jconrel.2008.06.006
- Schoenhammer K, Petersen H, Guethlein F, et al. Injectable in situ forming depot systems: PEG-DAE as novel solvent for improved PLGA storage stability. Int J Pharm. 2009;371(1-2):33-9. doi: 10.1016/j.ijpharm.2008.12.019
- Senarat S, Wai Lwin W, Mahadlek J, et al. Doxycycline hyclate-loaded in situ forming gels composed from bleached shellac, Ethocel, and Eudragit RS for periodontal pocket delivery. Saudi Pharmaceutical Journal. 2021;29(3):252-263. doi: 10.1016/j.jsps.2021.01.009
- Sakharova PS, Bakhrushina EO, Krasnyuk II. In vitro modeling for the evaluation of biopharmaceutical parameters of phase inversion-based dental in situ implants. Medical Pharm J Pulse. 2022;8:31-35. (In Russ). [Сахарова П.С., Бахрушина Е.О., Краснюк И.И. In vitro моделирование для оценки биофармацевтических показателей фазозависимых стоматологических in situ имплантатов. Медико-фармацевтический журнал «Пульс». 2022;8:31-35]. doi.org//10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-8-31-35
Supplementary files
