Evaluation of the efficiency of treatment with the domestic drug “Promisan” of patients with cervical intraepithelial neoplasia grade I

Full Text

Обоснование

Рак шейки матки (РШМ) до настоящего времени остается актуальной проблемой онкогинекологии. В общей структуре онкологической заболеваемости женского населения России заболевание занимает пятое место, а в структуре заболеваемости органов репродуктивной системы — третье место после рака молочной железы и рака тела матки [3–5]. РШМ является основной причиной смерти у женщин в возрастной группе 30–39 лет (24,3 %) [5].

РШМ — заболевание визуальное. Опухоль, как правило, хорошо видна при обычном гинекологическом осмотре. Поэтому, возможности его раннего выявления довольно высокие. Для подтверждения диагноза обязательно проводится морфологическое исследование биологического материала новообразования.

Предотвратить развитие РШМ реально позволяют ранняя диагностика и своевременное лечение фоновых и предраковых процессов. Предраковым состоянием считается цервикальная интраэпителиальная неоплазия (Cervical intraepithelial neoplasia — CIN) или дисплазия шейки матки. Условно выделяют три степени дисплазии: CINI — слабая дисплазия, CINII — умеренная дисплазия, CINIII — тяжелая дисплазия и преинвазивный рак — Саinsitu (CIS).

В настоящее время на фармацевтическом рынке появились нетоксичные препараты, блокирующие развитие гипер- и неопластических процессов в эпителиальных тканях. Высокая эффективность их подтверждена экспериментальными и клиническими исследованиями. Одним из таких препаратов является созданный российскими учеными «Промисан», (МНН — Промисан), МираксБиоФарма, Россия — негормональное средство природного происхождения, относящееся к биологически активным добавкам [10]. Составляющим компонентом являются два активных соединения — пищевой индол-3-карбинол и флавоноид эпигаллокатехин-3-галлат [2]. Уникальность препарата обусловлена его способностью блокировать молекулярные механизмы образования раковых опухолей, не влияя при этом на здоровые органы и ткани [7]. Препарат запускает процесс естественной гибели инфицированных клеток вирусом папилломы человека (ВПЧ), играющего решающую роль в развитии онкогенеза, восстанавливает противоопухолевую защиту клеток, снижая вероятность прогрессии дисплазии шейки матки [2, 8, 9].

Цель исследования — оценка клинической эффективности лечения пациенток с CIN I степени с включением в схему лечения отечественного препарата «Промисан».

Материалы и методы

В исследование включены 58 пациенток с CINI в возрасте от 25 до 45 лет, обратившихся в ООО Медицинский центр «Фэмили» Махачкалы. Диагноз CINI у всех пациенток был выставлен методом жидкостной цитологии.

Пациентки, в зависимости от проводимого лечения, были разделены на 4 группы (I и II группы — основные, III и IV группы — контрольные) (рис. 1): I группа — 16 пациенток, получившие лечение препаратом «Промисан» (по 2 капсулы 2 раза в день в течение 6 мес.) в рамках консервативного лечения, II группа — 18 пациенток, получившие комплексное лечение — радиоволновая эксцизия шейки матки с последующим назначением Промисана по 2 капсулы 2 раза в день в течение 6 мес., III группа — 14 пациенток с выжидательной тактикой (без назначения Промисана) и IV группа — 10 пациенток, которым проводили радиоволновую эксцизию шейки матки с последующим динамическим наблюдением (без назначения Промисана).

 

Рис. 1. Распределение исследованных женщин по группам

Fig. 1. Distribution of women in the groups

 

Всем пациенткам проводилось: общее клиническое исследование, бактериоскопическое исследование мазков, исследование на ВПЧ, обследование на инфекции, передающиеся половым путем (ИППП), методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), цитологический анализ соскоба шейки матки методом жидкостной цитологии BDTriPath (SurePath), ультразвуковое исследование гениталий, расширенная кольпоскопия.

Для определения ДНК ВПЧ исследовали цервикальные соскобы. Генотипирование проводили на 14 высококанцерогенных типах (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) с определением вирусной нагрузки в режиме «реального времени» методом ПЦР с применением диагностических наборов «АмплиСенс ВПЧ ВКР скрин-титр-14-FL».

Интерпретацию результатов цитологического исследования соскоба с шейки матки проводили согласно классификации по системе Бетесда (2001).

Расширенную кольпоскопию осуществлял один и тот же врач, что позволило снизить зависимость полученных результатов от техники и специфики работы врача. Результаты кольпоскопического исследования оценивали с учетом международной классификации кольпоскопических терминов, принятой в 2011 г. в Рио-де-Жанейро.

Показанием для проведения радиоволновой эксцизии пациенткам старше 35 лет в группах явилась аномальная кольпоскопическая картина в сочетании с CINI.

Контроль излеченности пациенток во всех случаях проводили через 6 мес. после начала исследования. Оценку клинической эффективности терапии проводили на основании результатов цитологического исследования методом жидкостной цитологии (оценивали степень регрессии CIN), кольпоскопической картины, определения вирусной нагрузки ВПЧ в режиме real-time (оценивали степень регрессии или полной элиминации вируса папилломы человека) после завершения курсов лечения.

Критерии включения в исследование: возраст от 25 до 45 лет, отсутствие в анамнезе лечения дисплазии шейки матки, информированное согласие пациентки на участие в исследовании.

Критерии исключения из исследования: тяжелые сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации, злокачественные новообразования, ИППП, беременность, кормление грудью.

Статистическую обработку результатов исследования проводили при помощи программы Statistica 6.0 с использованием t-критерия Стьюдента с вычислением средней арифметической величины (M), средней ошибки (m) и долевых значений. Для сравнения межгрупповых различий использовали непараметрический критерий Краскала – Уоллиса.Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты исследования

Средний возраст начала половой жизни (21,2 ± 2,5 года) не различался между группами (р > 0,05). Из данных табл. 1 видно, что пациентки из основных групп чаще были из числа многорожавших, чем в группах контроля. Невынашивание беременности в анамнезе чаще наблюдалось в III и IV группах, чем в I и II группах (р < 0,05) (табл. 1).

 

Таблица 1. Анализ акушерского анамнеза у пациенток исследованных групп

Table 1. Analysis of obstetric history in patients of the studied groups

Акушерский анамнез	Получившие Промисан		Не получившие Промисан
	I группа (n = 16)	II группа (n = 18)	III группа (n = 14)	IV группа (n = 10)
Рожавшие из них многорожавшие	14 (87,5 %) 12 (75 %)	16 (88,9 %) 12 (66,7 %)	9 (64,3 %) 7 (50 %)*	8 (80 %) 6 (60 %)
Невынашивание беременности	2 (12,5 %)	3 (16,7 %)	4 (28,6 %)*	3 (30 %)**
Искусственные аборты	9 (56,3 %)	8 (44,4 %)	2 (14,3 %)	2 (20 %)
Внематочная беременность	1 (6,3 %)	1 (5,6 %)	–	–
Отсутствие беременностей в анамнезе (в том числе бесплодие)	1 (6,3 %)	1 (5,6 %)	–	–

* Достоверность различий (р < 0,05) между I и III группами, ** достоверность различий (р < 0,05) между II и IV группами.

* Significance of differences (р < 0.05) in the group I and group III, ** significance of differences (р < 0.05) in the group II and group IV.

 

Пациентки из контрольных групп чаще использовали оральные контрацептивы (КОК), чем пациентки из основных групп (р < 0,05) (рис. 2).

 

Рис. 2. Частота использования оральной контрацепции в группах

Fig. 2. Frequency use of oral contraceptives in groups

 

Ни одна из представительниц исследованных групп не была ранее ВПЧ-вакцинирована, подавляющую часть составляли жительницы сельской местности.

Данные кольпоскопического исследования значимо не отличались между группами (р > 0,05), как при сравнении нормальной, так и аномальной картин (табл. 2).

 

Таблица 2. Результаты кольпоскопического исследования пациенток исследованных групп

Table 2. Findings of colposcopic examination of patients in the studied groups

Кольпоскопическая картина	Получившие Промисан		Не получившие Промисан
	I группа (n = 16)	II группа (n = 18)	III группа (n = 14)	IV группа (n = 10)
Нормальная картина	1 (6,2 %)	2 (11,1 %)	2 (14,3 %)	1 (10 %)
Аномальная картина	15 (93,8 %)	16 (88,9 %)	12 (85,7 %)	9 (90 %)

 

Положительный результат на наличие ВПЧ высокого канцерогенного риска чаще имели пациентки из I, II, IV групп, чем пациентки из III группы (р < 0,05) (рис. 3).

 

Рис. 3. Наличие вируса папилломы человека высокого канцерогенного риска у пациенток исследованных групп

Fig. 3. The presence of HPV of high carcinogenic risk in patients of the studied groups

 

При сравнении исходных показателей ВПЧ в различных концентрациях, значимых различий между группами не выявлено (р > 0,05) (табл. 3).

 

Таблица 3. Нагрузка вируса папилломы человека (ВПЧ) у женщин с CINI

Table 3. HPV load in women with CINI

Концентрация ВПЧ высокого онкогенного риска (число копий ДНК ВПЧ на 105 клеток человека)	Получившие Промисан		Не получившие Промисан
	I группа (n = 16)	II группа (n = 18)	III группа (n = 14)	IV группа (n = 10)
Менее 3 (малозначимая)	1 (6,3 %)	1 (5,5 %)	1 (7,15 %)	1 (10 %)
3–5 (значимая)	5 (31,3 %)	5 (22,2 %)	3 (21,4 %)	2 (20 %)
Более 5 (повышенная)	2 (12,5 %)	2 (10 %)	1 (7, %)	1 (10 %)

 

Результаты оценки клинической эффективности проведенных курсов терапии в сравниваемых группах пациентов представлены в табл. 4.

 

Таблица 4. Клиническая эффективность схемы лечения при CINI

Table 4. Clinical efficacy of CINI treatment regimens

Параметр	Получившие Промисан		Не получившие Промисан		p
	I группа (n = 16)	II группа (n = 18)	III группа (n = 14)	IV группа (n = 10)
Нормализация цитограммы	15 (93,7 %)	18 (100 %)	8 (57,1 %)	8 (80,0 %)	p1 = 0,037 p2 = 0,076 p3 = 0,023 p4 = 0,064 p5 = 0,126 p6 = 0,043
Нормализация кольпоскопической картины	4 (25 %)	18(100 %)	3 (21,4 %)	10 (100 %)	p1 = 0,231 p2 = 0,015 p3 = 0,024 p4 = 0,000 p5 = 0,041 p6 = 0,036
Регресс/элиминация ВПЧ	4 (25 %)	14 (77,8 %)	2 (14,2 %)	4 (40 %)	p1 = 0,093 p2 = 0,072 p3 = 0,021 p4 = 0,038 p5 = 0,029 p6 = 0,043

Примечание. p1 — достоверность различий (р < 0,05) между I и III группами, p2 — достоверность различий (р < 0,05) между I и IV группами, p3 — достоверность различий (р < 0,05) между II и III группами, p4 — достоверность различий (р < 0,05) между II и IV группами, p5 — достоверность различий (р < 0,05) между I и II группами, p6 — достоверность различий (p < 0,05) между III и IV группами.

Note. p1 — significance of differences (р < 0,05) in group I and group III, p2 — significance of differences (р < 0,05) in group I and group IV, p3 — significance of differences (р < 0,05) in group II and group III, p4 — significance of differences (р < 0,05) in group II and group IV, p5 — significance of differences (р < 0,05) in group I and group II, p6 — significance of differences (р < 0,05) in group III and group IV.

 

Процент нормализации данных цитограммы значимо выше у пациенток, принимавших Промисан (через 6 мес. приема) (I и II группы) и после радиоволновой эксцизии шейки матки (без назначения Промисана, IV группа), чем у пациенток без его применения (III группа) (р < 0,05) (табл. 4).

Процент нормализации данных кольпоскопической картины статистически выше (р < 0,05) у пациенток в группах, где выполнена радиоволновая эксцизия шейки матки как с последующим назначением Промисана, так и без его назначения (II и IV группы), чем у пациенток на консервативной терапии (I и III группы). Нормализация кольпоскопической картины была отмечена у 25 % женщин с консервативным лечением Промисаном и у 21,4 % женщин с динамическим наблюдением. У всех женщин с радиоволновой эксцизией (как с последующим назначением Промисана, так и с динамическим наблюдением без него) в 100 % случаев была определена нормальная кольпоскопическая картина (р < 0,05).

Доля пациенток с элиминацией ВПЧ значимо больше в группе пациенток, кому выполнена радиоволновая эксцизия шейки матки с последующим назначением Промисана (II группа), чем в остальных (р < 0,05).

У всех прослеженных до конца исследования пациенток I и II группы применение препарата «Промисан» не вызывало каких-либо побочных эффектов.

Следует отметить, что 5 пациенток по окончании исследования пожелали продолжить прием препарата «Промисан» в связи с положительными клиническими проявлениями и со значительным улучшением общего состояния (жизненного тонуса и настроения).

Заключение

Таким образом, результаты исследования показывают улучшение показателей регрессии CINI, нормализацию кольпоскопической картины и регрессии/элиминации ВПЧ у большинства пациенток, получавших Промисан в качестве монотерапии и в составе комплексной терапии по сравнению с контрольными группами, что согласуется с данными, полученными и другими авторами [1, 6]. Вышеотмеченное позволяет рекомендовать Промисан для профилактики развития РШМ у пациенток с диспластическими процессами. Успешное проведение курсового лечения данным препаратом даст возможность врачам отказаться от проведения хирургического лечения пациенток детородного возраста при цервикальной дисплазии первой степени.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Naida D. Suleimanova

Dagestan State Medical University

Author for correspondence.
Email: suleymanova.n.d@mail.ru

Doctor of Medical Sciences, Associate Professor, Department of Obstetrics and Gynecology, Pediatric, Dental and Medical-Preventive Faculties

Russian Federation, Makhachkala

Saidat M. Kharkhachaeva

Dagestan State Medical University

Email: mcsaida@mail.ru

Postgraduate student, Department of Obstetrics and Gynecology, Pediatric, Dental and Medical-Preventive Faculties

Russian Federation, Makhachkala

References

Supplementary files