A comparative analysis of content requirements for clinical trials protocols in international regulatory documents

Full Text

Список сокращений

КИ – клинические исследования; ICH CGP – International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, International Conference on Harmonisation Good Clinical Practice; FDA – Food and Drug Agency.

ВВЕДЕНИЕ

Клинические исследования (КИ) лекарственных препаратов являются важной частью жизненного цикла любого лекарственного средства [1]. Только за 2020 год Минздрав РФ выдал 734 разрешения на проведение КИ на территории страны [2]. В настоящее время испытания лекарственных средств, участниками которых в качестве субъектов являются люди, регламентируются национальной законодательной базой и стандартами Международного совета по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком (ICH), а именно: ICH Е6 Good Clinical Practice во второй редакции. Данная практика призвана обеспечить уверенность в том, что представленные в ходе испытаний данные и результаты заслуживают доверия, и гарантирует, что права, целостность и конфиденциальность субъектов защищены [3]. На данный момент правила GCP являются гармонизированными, то есть отражают и объединяют существующие нормативные документы, действующие на территории Евросоюза, США, Японии, Канады. Это означает, что существующая в этих странах нормативная база, регулирующая проведение клинических испытаний, создана на основе правил надлежащей клинической практики и является взаимозаменяемой. Более того, на основании GCP были созданы локальные нормативные документы для стран – участниц ЕЭС, а также для РФ.

Наиболее важным документом для исследователей в клинических испытаниях, помимо брошюры, является протокол. В тексте документа надлежащей клинической практики дается следующее определение понятия «протокол»: «Документ, который описывает цель (и), дизайн, методологию, статистические соображения и организацию испытания» [4]. Протокол является своеобразной инструкцией по проведению КИ, в которой описывается, как и зачем оно будет проводиться [5–9]. Он содержит предписания с конкретными задачами и указаниями по их выполнению для всех, кто принимает участие в КИ. Спонсор должен гарантировать, что протокол составлен в соответствии с правилами ICH GCP.

Очевидно, что правила надлежащей клинической практики содержат четкие требования, касающиеся структуры и содержания протокола КИ. Эти же предписания отражены в локальных нормативных документах, регламентирующих организацию и проведение клинических испытаний.

ЦЕЛЬ

Провести сравнительный анализ нормативной документации, созданной на основе надлежащей клинической практики, и оценить требования к содержанию протоколов КИ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Основными методами исследования являются: литературный поиск, сравнительный анализ. Объектами исследования являются международные правила надлежащей клинической практики ICH GCP [3], требования Европейского регулятора в виде Директивы ЕС 536/2014 [10], национальные требования в виде Приказа 200н [11], Правил надлежащей клинической практики ЕЭС [12] и руководство надлежащей клинической практики FDA [3] соответственно для ЕС, РФ, ЕАЭС и США на наличие требований к содержанию протокола КИ. Анализ был проведен по 46 пунктам раздела 6 ICH GCP E6 (R2).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Проведя сравнительный анализ документов, регулирующих организацию КИ, было установлено, что из 46 пунктов требований к содержанию протоколов КИ 40 пунктов требований во всех изученных документах идентичны. В Директиве ЕС 236/2014 выявлены расхождения от остальных 4 документов. Расхождения заключаются в отсутствии 6 пунктов требований к содержанию протоколов КИ. Обнаруженные отличия представлены в таблице 1.

 

Таблица 1. Отличия требований к содержанию протоколов в нормативных документах

Table 1. The differences in the requirements for the protocols’ content in the regulatory documents

	ICH GCP	Директива ЕС 236/2014	Приказ 200н	Правила GCP ЕЭАС	ICH GCP FDA
Контактные данные медицинского эксперта, назначенного спонсором	+	-	+	+	+
Контактные данные главного исследователя	+	-	+	+	+
Контактные данные квалифицированного врача, отвечающего за принятие решений медицинского характера	+	-	+	+	+
Контактные данные лаборатории, вовлеченной в исследования	+	-	+	+	+
Детальное описание целей и задач исследования	+	-	+	+	+
Финансирование и страхование	+	-	+	+	+

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Если говорить о пунктах, касающихся контактных данных медицинского эксперта, врача, отвечающего за принятие решений медицинского характера, и контактных данных лаборатории, то стоит отметить, что данная информация не является столь важной для обеспечения безопасности пациентов в исследованиях. Спонсор или контрактная организация, проводящая исследования, располагают необходимыми контактными данными. Контактные данные главного исследователя подаются в регуляторные органы для одобрения исследования, а также имеются у мониторинговой команды, поэтому отсутствие этих данных не является критичным.

Также в требованиях к содержанию протоколов в Директиве ЕС 236/2014 отсутствует описание целей и задач исследования.

Информация, касающаяся финансирования и страхования пациентов, присутствует в общем документе ICH GCP, однако отсутствует в Директиве ЕС 236/2014. Это вызывает вопросы, поскольку все страны, кроме США, требуют от спонсоров страхования участников исследований [13]. Более того, в Директиве 2001/20/ЕС (статья 3.2f) [14], которая утратила свою силу в связи с выходом Директивы 236/2014, было указано, что КИ может проводиться, только если предусмотрены страхование или возмещение убытков для покрытия ответственности исследователя и спонсора. В действующей в настоящее время Директиве упоминания о страховании и финансировании нет, есть лишь требование (статья 17) по описанию мер по оказанию субъектам помощи после завершения их участия в КИ, если такая дополнительная помощь необходима в связи с участием субъектов в КИ и если она отличается от стандартной ожидаемой помощи при рассматриваемом медицинском состоянии. Возможно, что данное требование и подразумевает какое-либо финансирование и страхование пациентов.

Несмотря на то что в данном нормативном документе отсутствуют требования по 6 пунктам, в нем также имеются требования к протоколам, которые не отражены ни в одном из остальных четырех документов.

Особое внимание в Директиве уделено защите персональных данных пациентов, а именно обеспечению конфиденциальности документов, а также конкретным мерам в случае ее нарушения.

Кроме того, данный документ регламентирует наличие в протоколах описания правил сбора, хранения и последующего использования биологических образцов субъектов КИ и мер по уничтожению и возврату лекарственных препаратов, применяемых в исследовании.

Нельзя не отметить и требование, связанное с подробным описанием процедуры получения информированного согласия от пациентов.

Также в Директиве присутствует требование о наличии декларации спонсора, подтверждающей, что исследователи и учреждения, участвующие в клиническом исследовании, дали разрешение на мониторинг, аудиты и регуляторные инспекции в связи с КИ, включая положение о непосредственном доступе к первичным данным и документам. Должно быть отражено и описание конкретных мер мониторинга.

Акцент также сделан на требования к препаратам, применяемым в ходе исследования. Так, должно быть указано, разрешены ли исследуемые лекарственные препараты и вспомогательные лекарственные препараты. Если они разрешены, то будут ли совпадать условия их применения в КИ с условиями их разрешений на продажу, а если не разрешены, то необходимо обоснование применения неразрешенных вспомогательных лекарственных препаратов в клиническом исследовании. Есть допущение о том, что если КИ проводится с действующим веществом, доступным в Союзе под другими торговыми названиями в составе ряда разрешенных лекарственных препаратов, в протоколе допускается ограничиться указанием действующего вещества или кода анатомо-терапевтическо-химической классификации (уровни 3–5), не указывая торговое название каждого препарата.

На первый взгляд, кажется, что данная директива не устанавливает жестких рамок для разработчиков протокола, так как отсутствуют некоторые требования из надлежащей клинической практики. Однако, несмотря на это, данный документ содержит требования для более подробного описания процесса получения информированного согласия, мер по защите конфиденциальности субъектов исследований с позиции их персональных данных, их биологических образцов, по описанию конкретных шагов по уничтожению и возврату лекарственных препаратов исследования, а также информации о применяемых в исследовании препаратах. Таким образом, Директива требует от разработчиков протоколов более подробного и качественного подхода к их написанию, связанного с озабоченностью регуляторных органов о безопасности пациентов, в связи с чем данный нормативный документ предписывает всеобъемлющее описание тех или иных мер и предоставление более полной информации о препаратах. Таким образом, мы можем сделать вывод о том, что данный документ не является взаимозаменяемым с остальными четырьмя нормативными документами. Это означает, что при желании, например, российской фармацевтической компании или любой компании из Евразийского экономического союза провести клинические испытания на территории Европейского союза могут возникнуть проблемы, и протокол придется переписывать под требования регуляторных органов ЕС. При этом и у европейских компаний сложится аналогичная ситуация с органами здравоохранения РФ, стран – участниц ЕАЭС, США и стран – участниц ICH.

Остальные рассмотренные нормативно-правовые акты являются взаимозаменяемыми. Следовательно, при подаче протокола в регуляторные органы любой из этих стран – участниц гармонизации ICH, в том числе РФ и стран ЕАЭС, проблем при выдаче разрешения на проведение КИ на территории этих стран возникнуть не должно, так как данная нормативная база содержит идентичные пункты требований к содержанию протоколов КИ. Это подтверждает тот факт, что GCP в рассмотренных документах при их написании было взято за основу.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Необходимо более внимательно анализировать возможность проведения в РФ исследований по протоколам, разработанным в ЕС, обращая внимание на разделы, связанные с защитой личных данных пациента, а также на требования к страховым искам.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

About the authors

Anastasia A. Eleskina

Sechenov First Moscow State Medical University

Author for correspondence.
Email: anastasia.eleskina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2152-6728

External PHD Student

Russian Federation, Moscow

Natalya V. Pyatigorskaya

Sechenov First Moscow State Medical University

Email: osipova-mma@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-4901-4625

PhD, Professor, Head of the Industrial Pharmacy Department

Russian Federation, Moscow

Olga V. Filippova

Sechenov First Moscow State Medical University

Email: ffiona@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9470-6335

PhD, Professor, Industrial Pharmacy Department

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files