The evidence of pathogenetic link between embrio(feto)-placental insufficiency with early and late preeclampsia

Full Text

Плацентарная недостаточность (ПН) и преэклампсия (ПЭ) занимают лидирующие позиции среди проблем перинатальной медицины и современного акушерства, при этом высокая частота реализации ПЭ в группе повышенного риска по тяжелым формам ПН требует научного объяснения с позиции патогенетических механизмов в системе мать-плацента-плод (эмбрион)1,2,3. Современные авторы выделяют ряд патогенетических механизмов, характерных для развития ПН: плацентарная ишемия с нарушением микроциркуляции, иммунопатологические реакции в плаценте, нарушение структуры синцитиотрофобласта, нарушение плацентарного ангиогенеза и отсутствие формирования нормального ворсинчатого древа, оксидантный стресс в тканях плаценты, дисбаланс запрограммированной клеточной гибели и клеточной пролиферации, цитокинового и гормонального профиля в ФПК, неэффективный плацентарный энергообмен4,5,6. Доказано, что только адекватный МПК может обеспечить обмен веществ, достаточный для нормального развития плода, а в случае неполноценной плацентации, связанной с различными патологическими состояниями беременной в ранние сроки гестации, закладываются основы ПН, которая может являться начальным этапом формирования другой акушерской патологии7,8,9. Изучению ПЭ посвящено много исследований, в которых ведущим механизмом в патогенезе является нарушение МПК10,11. При недостаточной инвазии трофобласта часть спиральных артерий миометрия не трансформируются на протяжении всей своей длины, у другой части преобразования происходят лишь в их децидуальных сегментах, что сохраняет способность сосудов к вазоконстрикции и приводит к снижению объемного кровотока в межворсинчатом пространстве. В результате возникает ишемия с развитием системного оксидативного стресса, нарушением микроциркуляции, генерализованная эндотелиально- гемостазиологическая дисфункция, иммунопатологические реакции системного характера, полисистемный дисбаланс запрограммированной клеточной гибели и клеточной пролиферации. При этом первоначальное снижение плацентарной перфузии является, при наличии предрасполагающих условий, ранним этапом системных изменений, характерных для ПЭ, что и подтверждает детерминированность ПЭ морфофункциональными нарушениями в эбрио(фето)плацентарной системе12,13,14. Причем, развитие ПЭ может идти по разным патогенетическим механизмам, в результате чего формируются ранний или поздний клинический вариант данного осложнения гестации: для ранней ПЭ характерна неполноценная инвазия трофобласта, нарушение плацентации, ремоделирования спиральных артерий, васкуло- и ангиогенеза, гипоксия тканей ФПК, отсутствие компенсаторных механизмов, раннее развитие эндотелиальной дисфункции и изменение энергообмена в плаценте, клиническая манифестация ее отмечается во II, начале III триместров, имеет выраженную симптоматику; поздняя ПЭ прогностически более благоприятна, клинически протекает менее тяжело, патология ФПК менее выражена, терапия более эффективна, отмечается более тесная связь с ЭГП, в основном сосудистого и метаболического генеза15,16,17,18. Обзор литературы, посвященный патогенезу развития ПН и ПЭ, показывает сходство развития данных осложнений. Кроме того, в пользу единства генеза ПН и ПЭ свидетельствуют эпидемиологические исследования, указывающие на частое сочетание реализации ПН с последующим развитием ПЭ. Все вышеизложенное свидетельствует о необходимости дальнейшего углубленного изучения данного вопроса, что позволит обосновать выбор единого метода профилактики данных осложнений гестации. Цель исследования: выявить общие патогенетические механизмы формирования ПН и ПЭ для обоснования возможности единых подходов к профилактике. Материалы и методы исследования. В исследование были включены 70 беременных женщин группы высокого риска по развитию тяжелых форм ПН19,20. Ретроспективно, с учетом исхода беременности, были сформированы две группы сравнения: I группу составили 34 женщины с ПН; II группу - 36 женщин с сочетанием ПН и ПЭ. Результаты обследования беременных II группы дополнительно анализировались с учетом срока реализации ПЭ (манифестация ранней ПЭ до 34 нед., поздней ПЭ - после 34 нед.). Контрольную (III группу) составили 30 здоровых женщин с физиологической гестацией. Основной критерий включения: наличие 7 баллов и более по прогностической шкале оценки риска декомпенсации ПН21. Критерии исключения: многоплодная беременность, выраженная экстрагенитальная патология, инфекционные заболевания, врожденные аномалии и наследственные заболевания плода. Диагностика ПН и степени её тяжести в период гестации проводилась по оценочной шкале с расчетом итогового показателя22,23. При этом учитывались результаты УЗИ, УЗДГ кровотоков в МППК, КТГ, клинического наблюдения. При значении итогового показателя от 1 до 3-х баллов диагностировали I степень тяжести ХПН (дисфункция плаценты); от 4-х до 9 баллов - II степень тяжести (декомпенсированная ПН)); от 10 до 13 баллов - III степень тяжести (прогрессирующая ДПН), от 14 баллов и более - IV степень тяжести (критическая ПН), при 0 баллов констатировали отсутствие ПН. Ультразвуковое сканирование проводилось на аппарате Acuson Siеmens (Германия). Степень нарушения кровотоков оценивали согласно классификации А.Н. Стрижакова с соавт. (2005). При диагностике ПЭ учитывались критерии, представленные в клиническом протоколе ФГБУ НЦ АГиП им. В.И. Кулакова. В крови женщин в сроки 8-12, 18-24, 28-34 недель беременности методами иммуноферментного, иммунофлюоресцентного, биохимического анализов определяли содержание маркеров эндотелиально-гемостазиологической дисфункции - общий IgE, циркулирующие эндотелиальные клетки (ЦЭК), количество тромбоцитов и их максимальная амплитуда агрегации (МААТ), фибронектин (ФН); апоптоза и воспалительного ответа - лимфоциты с фенотипом CD95+ и фактор некроза опухоли альфа (ФНОα); децидуализации стромальных клеток - плацентарный α-1микроглобулина (ПАМГ); клеточной пролиферации (ангиогенеза) и плацентарного энергообеспечения - фактор роста плаценты (ФРП) и плацентарная щелочная фосфатаза (ПЩФ); модуляции иммунного ответа - плацентарный белок РАРР-А. Производился общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарных индексов для оценки общего реактивного потенциала организма (ИСЛК - индекс сдвига лейкоцитов крови, ИА - индекс аллергизации)24,25,26,27. Концентрация магния в сыворотке крови определялась колориметрическим способом (реактивы Magnesium XB, «Biocom», Германия), внутриэритроцитарного магния - по методу Holtmeiera H.J. (1988). Концентрацию углекислого газа в крови определяли с помощью газового анализатора «ABL-700» (Radiometer, Дания)28,29,30. Морфологическое исследование плацент проводилось с учетом критериев А.П. Милованова (2005). При обработке результатов применялась статистическая программа Statistica 6.0. Критическое значение уровня значимости принимали равным 0,05. Оценка значимости различий средних арифметических значений проводилась с помощью критерия Стъюдента31. Объем исследований определялся методом математического планирования32. Полученные результаты и их обсуждение. Были получены следующие результаты анализа течения и исходов беременности у женщин групп сравнения: частота раннего токсикоза составила 80% (56 наблюдений), при этом среднетяжелая степень раннего токсикоза составила 12,9% (9); ПН реализовалась в группе высокого риска по тяжелым формам ПН в 100% (70), в том числе тяжелые формы (с развитием задержки роста плода (ЗРП) и хронической гипоксии плода (ХГП)) составили 88,6% (62), следовательно, дисфункция плаценты (I ст. тяжести ПН - без нарушения состояния плода) составила 11,4% (8), ЗРП - 70% (49), при этом II и III ст. тяжести ЗРП составила 35,7% (25), ХГП - 82,9% (58); ПЭ различной степени тяжести - 51,4% (36); ПОНРП - 5,7% (4); преждевременные роды - 14,3% (10); плодово-плацентарный показатель - 4,7±0,3; масса-ростовой показатель - 54,8±5,3; частота гипоксически-ишемического поражения ЦНС - 17,1% (12), при этом средней и тяжелой степени - 7,1% (5); нарушение адаптации новорожденных, в раннем неонатальном периоде имело место в 100% (70), перевод детей на второй этап лечения потребовался в 27,1% (19). Следовательно, в группе высокого риска по тяжелым формам ПН, изолированно от ПЭ, ПН реализовалось в 48,6% (34), в сочетании с ПЭ - в 51,4% (36), что позволило сформировать группы сравнения. Во II группе ранняя ПЭ диагностирована в 72,2% (26), из них умеренная ПЭ - в 57,7% (15), тяжелая ПЭ - 42,3% (11); поздняя ПЭ диагностирована в 27,8% (10), среди которых умеренная ПЭ составила 80% (8), а тяжелая ПЭ - 20% (2). В целом, в группе беременных высокого риска по декомпенсации ПН тяжелая ПЭ составила 18,6% (13), умеренная ПЭ - 32,9% (23). Данные гистологического исследования плацент показали, что частота нарушений дифференцировки плацентарной ткани составила 48,6% (34 наблюдения); подавления компенсаторно-приспособительных сосудистых реакций ворсин - 44,3% (31); воспалительной альтерации и дегенеративных изменений морфофункциональных структур (ворсин, сосудистого коллектора, соединительной ткани) - 32,9% (23). Результаты лабораторного тестирования выявили достоверные отличия между женщинами с физиологической гестацией и беременными групп сравнения по содержанию в крови маркеров гестационной дезадаптации (таблица 1, таблица 2). Проанализировав полученные результаты, отметим, что маркеры эндотелиальной дисфункции, такие как общий IgE, МААТ, ЦЭК, показали единый тренд в течении гестации как у женщин с ПН, так и у женщин с сочетанием ПЭ и ПН. Относительно группы контроля, у женщин с ПН содержание общего IgE, ЦЭК и МААТ к концу второй волны инвазии цитотрофобласта выросло в 1,2, 1,6 и 1,2 раза; у женщин с сочетанием ПЭ и ПН данные изменения более выражены и составили 1,4, 2 и 1,3 раза. В III триместре значения общего IgE, ЦЭК и МААТ у женщин I группы, относительно группы контроля, повысились в 1,3, 1,6 и 1,2 раза; у женщин II группы - в 1,5, 2,6 и 1,3 раза. Для оценки гемостаза выбран универсальный маркер - ФН, содержание которого при физиологической беременности равномерно увеличивалось. У женщин с ПН уровень ФН с ранних сроков гестации был выше (р>0,05), а у женщин с сочетанием ПЭ и ПН данное повышение было уже достоверным, при этом в динамике увеличение составляло от 1,2 до 1,4 раз. Эти данные подтверждают значимость эндотелиально-гемостазиологической дисфункции и сосудисто-тромбоцитарного звена в формировании как ПН, так и ПЭ. Причем, у женщин с ПЭ изменения более выражены уже с I-II триместров. Изучение индуцированного трофобластом апоптоза иммуноцитов, выражающегося в изменении содержания в крови лимфоцитов с фенотипом CD95+ и ФНОα, показало, что при сочетании ПЭ и ПН происходит более выраженная активация защитных свойств плаценты от иммунопатологических реакций, чем при формировании ПН: во II триместре - в 1,2 и 1,6 раз соответственно показателям; в III триместре - в 1,2 и 2,3 раза, причем значения этих показателей у женщин I и II групп достоверно отличаются от группы контроля. Однонаправленность изменений маркеров запрограммированной клеточной гибели и системной воспалительной реакции подтверждает единство нарушений в ФПК как при ПН, так и при формировании ПЭ. Концентрация ПАМГ, характеризующего децидуализацию стромальных клеток, во II и III триместрах меняется однопланово как при ПН, так и при сочетании ПЭ и ПН. При ПН уровень ПАМГ превышает значения контрольной группы во II триместре в 3,6 раза, в III - в 5,6 раза. В группе беременных с ПЭ и ПН увеличение значений относительно группы контроля более выражено: во II и III триместрах - в 5,2 и 7,4 раза. Содержание ФРП, характеризующего плацентарный ангиогенез, в группах сравнения достоверно снижено относительно среднего показателя по группе женщин с физиологической беременностью со II триместра. Во II и III триместрах концентрация ФРП у женщин с ПН ниже в 1,3 и 1,7 раза, а у женщин при развитии ПЭ - в 1,5 и 2 раза соответственно. Изменение содержания ПЩФ в сыворотке крови у беременных с ПН, а также при сочетании ПЭ и ПН, заключается в увеличении концентрации во II триместре в 1,7 и 1,8 раза относительно группы контроля; в III триместре происходит её снижение в 1,2 и 1,4 раза соответственно. Данное волнообразное изменение содержания ПЩФ может быть объяснено тем, что повышение ПЩФ во II триместре является результатом адаптационной гиперферментемии, наблюдающейся при начальных нарушениях в ФПК, а последующее снижение уровня фермента, в более поздние сроки гестации, свидетельствует об истощении биосинтетических процессов в плаценте. Концентрация плацентарного белка PAPP-A, рассматриваемого в настоящее время в качестве маркера модуляции иммунного ответа и маркера ПЭ (прогностическая точность - 64,4% (ВОЗ, 2012)), была достоверно снижена в динамике гестации, причем уже с ранних сроков, как у женщин с ПН, так и у женщин с ПЭ и ПН, относительно группы контроля. У беременных с ПН концентрация РАРР-А была снижена в I, II и III триместрах соответственно в 1,8, 1,3 и 1,1 раза относительно женщин с физиологической гестацией. При сочетании ПЭ и ПН снижение содержания РАРР-А, относительно группы контроля, было более существенным - в 2,3, 1,6 и 1,2 раза соответственно I, II и III триместрам. Анализ динамики общего реактивного потенциала организма (лейкоцитарные индексы - ИСЛК, ИА), показал однонаправленность изменений в сравниваемых группах, относительно группы контроля. Следует отметить, что отклонения показателей у женщин при сочетании ПЭ и ПН, в сравнении с женщинами с физиологической гестацией, были выражены в большей мере (р˂0,05), чем у беременных I группы ( р>0,05). Результаты исследования содержания эндогенного углекислого газа, нормализирующего тонус гладкой мускулатуры матки и сосудов ФПК, улучшающего МПК и ППК, регулирующего кислотно-основное состояние крови, увеличивающего степень деоксигенации оксигемоглобина, и магния, рассматриваемого в качестве эссенциального микроэлемента, регулирующего более 300 ферментативных реакций и участвующего в клеточном энергообмене, в крови беременных женщин показали, что уже в I триместре имеются достоверно отличные изменения между беременными групп сравнения и женщинами с физиологической гестацией. У женщин с ПН, а еще более заметно - у женщин с ПЭ и ПН, с ранних сроков отмечено снижение концентрации углекислого газа (р˂0,05) и магния (р˂0,05). Причем, в течении патологической беременности дефицит данных показателей нарастал. Данные сведения позволяют судить о вероятной причине возникновения как ПН, так и ПЭ у определенного контингента беременных женщин, что делает возможным проведение единых персонализированных превентивных мероприятий уже с ранних сроков гестации, как в отношении ПН, так и ПЭ. Внутригрупповой анализ результатов лабораторного тестирования беременных II группы выявил более ранние и более выраженные изменения при ранней ПЭ. При поздней ПЭ эти изменения были менее выражены, приближаясь к значениям I клинической группы, проявлялись к III триместру. Было сделано заключение: реализация ранней ПЭ тесно патогенетически связана со структурно-функциональными нарушениями в ФПК с ранних сроков гестации, в то время как поздняя ПЭ больше связана с альтерацией на последующих этапах беременности, обострением ЭГП, синергическим действием других акушерских осложнений. Исследование показало, что динамическая количественная объективизация ведущих механизмов развития нарушений в ФПК при ПН и при сочетании ПЭ и ПН позволяет за 3-6 недель до клинической манифестации данных осложнений выявлять их предикторы (РАРР-А, МААТ, ИСЛК, ИА, ФН, ЦЭК, Л CD95+, ФРП, концентрация СО2, Mg++), что обосновывает назначение превентивных мероприятий и, следовательно, предиктивный и превентивный подход к ведению беременных группы высокого риска. С учетом анамнеза, ЭГП, течения предыдущих и настоящей беременностей, данных лабораторного тестирования становится возможным выбор персонализированного профилактического агента. Так, у женщин с нарушением сосудисто-тромбоцитарного звена с ранних сроков беременности для профилактики ПН и ПЭ можно применять малые дозы ацетилсалициловой кислоты; у женщин с исходным магнийдефицитным состоянием - препараты магния; при наличии у женщин факторов, предрасполагающих к снижению чувствительности дыхательного центра к углекислому газу, или сниженной концентрации в крови углекислого газа - регулируемые дыхательные тренировки, в частности, проведение карбогенопрофилактики путём дыхания через аппарат В.Ф.Фролова ТДИ-01; у женщин с привычным невынашиванием в анамнезе и/или «компрометирующим» отцовским фактором - гестаген дидрогестерон; при наличии сосудистой патологии, хронических воспалительных заболеваний органов малого таза методом выбора может быть применение ангиопротектора диосмина. Выводы. 1. Анализ данных по состоянию общего реактивного потенциала организма, а также по содержанию маркеров эндотелиально-геостазиологической дисфункции, апоптоза, воспалительного ответа, энергообмена в плаценте, децидуализации, клеточной пролиферации, модуляции иммунного ответа в крови у женщин группы высокого риска по развитию тяжёлых форм ПН показал однонаправленность изменений как при развитии ПН, так и при реализациии ПЭ, что свидетельствует в пользу патогенетической связи нарушения формирования эмбрио(фето)плацентарного комплекса и развития ПЭ. 2. Сроки реализации и степень тяжести ПЭ обусловлены началом и степенью дезадаптации эндотелиально-гемостазиологической системы и сосудисто-тромбоцитарного звена, активацией иммунопатологических реакций в плаценте, активацией индуцированной трофобластом запрограммированной клеточной гибели лимфоцитов, изменениями регуляции клеточной трансформации, децидуализации и энергообмена в плаценте, появлением и выраженностью системного воспалительного ответа: при характерных изменениях в ранней плаценте в виде эмбриоплацентарной дисфункции в последующем реализуется ранняя ПЭ; при изменениях на более поздних этапах функционирования ФПК формируется поздняя ПЭ. 3. Лабораторные предикторы (РАРР-А, МААТ, ИСЛК, ИА, ФН, ЦЭК, Л CD95+, ФРП, концентрация СО2, Mg++) регистрируются за 3-6 недель до клинической манифестации ПЭ и ПН, что обосновывает предиктивный и дифференцированный превентивный подход к ведению беременных группы высокого риска.

About the authors

N A Frolova

References

Supplementary files