Mathematical model for calculating the risk of disease progression after RF thermoablation of colorectal cancer metastases in the liver

Abstract

This mathematical model allows us to determine the risk of progression of the disease after RF thermoablation of colorectal cancer metastases in the liver and implement new algorithms of monitoring with the use of tumor markers.

Full Text

Радиочастотная термоаблация (РЧА) наиболее эффективна при комплексном паллиативном лечении метастазов колоректального рака (КРР) в печени1,2. Данный метод позволяет уменьшить объем интраоперационной кровопотери, снизить абсолютный риск развития осложнений в послеоперационном периоде3,4,5. Для мониторинга больных после радиочастотной термоаблации традиционно выполняются УЗИ, КТ и МРТ брюшной полости6. Но эти методы исследования обладают ложноотрицательными и ложноположительными результатами проведенной диагностики, а также существуют трудности в интерпретации результатов и своевременном выявлении прогрессии заболевания7,8. Мониторинг больных после РЧА метастазов КРР в печени сопряжен со следующими трудностями: высокой стоимостью скринингового проведения КТ и МРТ, отсутствием высокоспецифичных признаков при выполнении УЗИ печени9,10,11. Все это оставляет проблему адекватного и своевременного мониторинга больных с метастазами КРР в печени нерешенной, однако в настоящее время в клинической практике для оценки эффективности лечения используются также молекулярно-биологические маркеры (ОМ)12,13,14. Цель работы: создать компьютерную программу для расчета риска развития прогрессии заболевания после выполнения радиочастотной термоаблации метастазов колоректального рака в печени. Материалы и методы исследования. Проведено исследование результатов комбинированного лечения с применением чрескожной РЧА у 93 больных с единичными и множественными билобарными метастазами КРР в печени, выявленными в различные сроки диспансерного наблюдения после удаления первичной опухоли15,16. Рецидивы в зоне РЧА и прогрессия метастатического процесса в первый год после операции были диагностированы по КТ брюшной полости у 67 больных. При изучении динамики изменений ОМ была отмечена зависимость времени первого подъема их значений и выявления прогрессии по данным КТ брюшной полости (таблица 1). За 3 и более месяцев до констатации прогрессии заболевания по КТ брюшной полости подъем ОМ был диагностирован у 54 (80,6%) пациентов, причем за 6 месяцев - у 8 (11,9%). Одномоментно с инструментальным исследованием прогрессия метастатического процесса и рецидив в зоне РЧА были подтверждены подъемом ОМ у 13 (19,4%) больных, но у данных пациентов дальнейшая прогрессия заболевания возникла на 1 и 3 месяц после операции, что не позволило выявить изменений ОМ в более ранние сроки. В основном показатели ОМ в данной группе не изменялись относительно дооперационных показателей, что также можно считать признаком прогрессии. Таким образом, у больных с метастазами КРР в печени на дооперационном этапе ОМ значения СЕА и СА 19-9 имеют прямую зависимость от объема метастатического поражения, данный параметр опухолевого процесса на показатели СА 242 не влияет. Полученные результаты позволяют включать СА 242, СЕА и СА 19-9 в качестве дополнительных методов исследования при мониторинге больных после РЧА метастазов КРР в печени. Проводился многофакторный анализ, изучающий влияние различных предикторов на риск развития рецидива и появления новых метастазов после проведения РЧА. При помощи статистической компьютерной программы Statistical Package for Social Science при выполнении алгоритма Вальда для каждого предиктора были установлены коэффициенты регрессии и определены их уровни значимости. При использовании этого метода первоначально рассчитывались 11 предикторов, после чего они ранжировались и пошагово исключались в соответствии с их вкладом в модель. Относительный вклад различных предикторов выражался величиной следующих критериев: статистика Вальда, статистический критерий Χ квадрат, величина стандартизированного коэффициента регрессии. В результате была получена модель, включающая в себя 4 наиболее значимых предиктора (Х1-Х4): число выявленных метастазов, значение раково-эмбрионального антигена до операции в нг/мл, значение ракового антигена 19-9 до операции в Ед/мл, число метастазов размером от 2 до 3 см. На основании проведенного исследования была создана математическая модель Р=1/1+2,71-z, где р - вероятность того, что произойдет интересующее событие; 2,71 - основание натуральных логарифмов; z - формула множественной линейной регрессии: Z= 4,68*Х1+0,02*Х2+0,03*Х3-4,68*Х4-12,0317. В настоящем исследовании математическую модель строили в модуле логистической регрессии по алгоритму Вальда, с пошаговым исключением в программе SPSS. При использовании этого метода первоначально брались в расчет все 11 предикторов, после чего они ранжировались и пошагово исключались в соответствии с их вкладом в модель. В результате была получена модель, включающая в себя 4 наиболее значимых предиктора (Х1-Х4): Х1- число выявленных метастазов; Х2 - значение СЕА до операции в нг/мл; Х3 - значение СА 19-9 до операции в Ед/мл; Х4 - число метастазов размером от 2 до 3 см. Далее приведена классификационная таблица, рассчитанная на основании вышеуказанной модели. Проведено сравнение результатов, полученных при выполнении КТ брюшной полости у 93 больных, с целью выявления рецидива и прогрессии метастатического процесса (наблюдаемые результаты) и предсказанных результатов, полученных при помощи математической модели. Была определена точка отсечения, равная 0,69, при которой достигается чуствительность 95,5%, специфичность 100% и точность 96,8% модели. Результаты исследования и их обсуждение. На основании математической модели была создана компьютерная программа для ЭВМ: «Программа расчета риска прогрессии заболевания у больных с метастазами колоректального рака в печени после радиочастотной термоаблации» (регистрационный номер 2012660823 от 29.11.2012)18. Данная программа позволяет рассчитать риск развития прогрессии заболевания. Так, показатели низкого риска и высокого риска развития прогрессии заболевания после РЧА - р<0,69 и р≥0,6 соответственно. Нами были разработаны алгоритмы обследования больных при низком риске - р<0,69 и при высоком риске - р≥0,69 развития прогрессии заболевания после РЧА. Алгоритм обследования больных после проведения РЧА метастазов КРР в печени при низком риске (р<0,69) возникновения прогрессии заболевания, особенностью которого являлось применение начиная с 9 месяца после хирургического лечения в качестве основных методов обследования УЗИ брюшной полости и ОМ, представлен на рисунке 119,20,21. После РЧА на 1 сутки выполнялось КТ печени для определения полноты деструкции метастаза. Через 1, 3, 6 месяцев проводили КТ брюшной полости с контрастным усилением и исследование ОМ для исключения рецидива в области РЧА. Если ОМ не меняли своих значений относительно дооперационных или выявлялся их рост, но по КТ брюшной полости данных за рецидив и прогрессию не было, повторное исследование ОМ и томографии выполнялось еще через 1 месяц. При снижении значений ОМ более чем на 20% относительно дооперационных показателей до уровня нормы и исключения рецидива и прогрессии процесса по КТ брюшной полости в первые месяцы после РЧА, дальнейшее исследование ОМ рекомендовано проводить параллельно с УЗИ брюшной полости. Это связано с низким риском развития прогрессии заболевания по данным математической модели и высокой чувствительности ОМ. При отсутствии прогрессии заболевания по данным УЗИ, но выявленном подъеме значения хотя бы одного ОМ более 20% относительно предыдущих показателей, рекомендовано проводить КТ брюшной полости. При продолженном росте значений ОМ, но отсутствии динамики по КТ, рекомендовано проводить комплексное обследование легких и толстой кишки. Алгоритм обследования больных после проведения РЧА метастазов КРР в печени при высоком (р≥0,69) риске возникновения прогрессии заболевания, особенностью которого являлось применение начиная со второго года после операции в качестве основных методов обследования УЗИ брюшной полости и ОМ, представлен на рисунке 222,23. После РЧА на 1 сутки выполнялось КТ печени для определения полноты деструкции метастазов. Через 1 месяц проводили КТ брюшной полости и исследование ОМ. При снижении значений ОМ более чем на 20% относительно дооперационных показателей до значений нормы и отсутствии рецидивов и прогрессии метастатического процесса по КТ брюшной полости, было предложено выполнять исследование ОМ каждые 3 месяца в течение второго года, но вместо КТ брюшной полости проводить УЗИ брюшной полости. При выявленном подъеме значения хотя бы одного ОМ на 20% относительно предыдущих показателей, но отсутствии подтверждения прогрессии по УЗИ, рекомендовано проводить КТ брюшной полости. При продолженном росте значений ОМ, но отсутствии прогрессии заболевания по КТ, рекомендовано проводить комплексное обследование, включающее рентгенографию легких и инструментальное исследование толстой кишки. Выводы. Применение математической модели позволяет выбрать наиболее эффективный алгоритм обследования больных после выполнения малоинвазивного лечения. Мониторинг больных после термоаблации с применением ОМ дает возможность на ранних этапах выявить прогрессию заболевания и сократить число диагностических исследований с применением КТ брюшной полости с контрастным усилением.