Eutectic mixtures in the design of drugs

Full Text

Разработка лекарственных средств, как один из этапов современного дизайна лекарств, представляет собой многоступенчатый процесс, направленный на совершенствование фармацевтических и фармакокинетических свойств препаратов. Основные цели фармацевтической разработки включают: повышение растворимости и химической стабильности, оптимизация биодоступности, пролонгирование и усиление терапевтического эффекта, снижения побочных эффектов и токсичности лекарственных веществ. Для достижения этих целей приходится прибегать к структурной модификации и даже специальному синтезу новых структур, используя различные подходы, например, создание биоизостерических соединений; пролекарств (pro-drug), «мягких лекарств»; «двойных лекарств». Каждый из вышеупомянутых типов модификаций, улучшающих активность и фармакокинетические свойства соединения, приводит к созданию новой химической структуры [1].

Как альтернативный способ создания новых лекарственных средств без изменения химической структуры вещества можно рассматривать вариант получения на основе известного лекарственного вещества твердых дисперсных систем эвтектического типа. В лекарственной практике успешно применяются лекарственные препараты, содержащие эвтектические композиции местных анестетиков лидокаин-прилокаин (крем EMLA®) и лидокаин-тетракаин (трансдермальный пластырь Synera^TM, Rapydan^TM), что подтверждает потенциал эвтектик как новых фармацевтических веществ [2, 3].

В рамках научных исследований в литературе описаны различные эвтектические смеси в качестве подхода в стратегии оптимизации растворимости активных фармацевтических субстанций, повышения их биодоступности и улучшения технологических свойств веществ, что, в свою очередь, может привести к усилению фармакологического эффекта. Примеры эвтектических композиций представлены в таблице 1.

Эвтектическая структура и ее характеристика

Эвтектика – это известный и широко распространенный в природе феномен (хотя и недостаточно изученный), встречающийся как специфический тип физико-химического взаимодействия между собой веществ как органических, так и неорганических, и представляет собой комбинацию веществ, которая плавится при одной температуре, которая ниже температуры плавления отдельных соединений [4].

В рамках исследований по разработке лекарственных средств эвтектические смеси рассматривались и систематизировались как твердые дисперсии и даже как твердые растворы. Твердые дисперсии представляют собой би- или многокомпонентные системы, состоящие из фармацевтической субстанции и носителя, образующих высокодиспергированную твердую фазу или твердые растворы, формирующие комплексы с материалом носителя [5].

В обзоре S. Cherukuvada и A. Nangia описывается, что образование эвтектики связано с формированием слабых адгезионных взаимодействий между компонентами системы, для которой структура кристаллической решетки не отличается от ее структуры в исходных веществах и сохраняет когезионный характер. Пониженная температура плавления эвтектической дисперсии объясняется ее сложной кристаллической структурой, которая состоит из чередующихся пластинчатых элементов, каждый из которых представляет собой твердый раствор, насыщенный определенным компонентом. Эти элементы удерживаются вместе слабыми межфазными связями, что обуславливает высокие термодинамические свойства [4].

1. Bi et al. характеризуют эвтектики как однородные кристаллические смеси нескольких компонентов. Эти смеси обладают многими свойствами, присущими для каждого отдельного компонента, но при этом демонстрируют поведение, отличное от любого из них, связанное с изменением температуры плавления, растворимости и скорости растворения, химической стабильности [6].

Опубликованные исследования эвтектических композиций с фармацевтическими субстанциями содержат информацию о двух-, трехкомпонентных системах, в которых встречаются как комбинации лекарственного средства с инертным носителем, так и комбинации нескольких лекарственных средств (табл. 1). Это связано с поиском не только путей повышения растворимости маслорастворимых веществ, но и способов влияния на фармакологическую активность.

Эвтектические смеси и скорость растворения

Многие лекарственные препараты, используемые в настоящее время и находящиеся в разработке, имеют плохую растворимость в воде и малую абсорбцию и относятся ко II и IV классам биофармацевтической классификационной системы [7]. Одним из подходов к повышению растворимости и скорости растворения является получение эвтектических дисперсий. В связи с чем большинство исследований потенциальных комбинаций связано с изучением именно этих характеристик.

Первые исследования по получению и оценке растворимости лекарственных эвтектик проводились еще в 60-ые годы XX века. Анализ твердых растворов сульфатиазол-мочевина, хлорамфеникол-мочевина, гризеофульвин-янтарная кислота показал, что полученные смеси растворяются гораздо быстрее, чем исходные субстанции и физические смеси того же состава [5, 8-10].

В вышеуказанных составах в качестве носителей для формирования эвтектики используются вещества, обладающие значительно высокой растворимостью в водной среде, что напрямую влияет на смачиваемость лекарственного средства и скорость его растворения. По этому принципу создаются и исследуются эвтектики с полимерами [11-14], органическими кислотами [15-20], спиртами [21, 22] и веществами, для которых установлена безопасность для организма человека [23-27]. В последующих исследованиях доказано, что гидрофильный носитель не единственный фактор, влияющий на растворение лекарственного вещества в эвтектической композиции.

В исследовании бинарных систем ирбесартана с сиреневой, никотиновой и аскорбиновой кислотами улучшение скорости растворения было связано с диспергируемостью лекарственного средства в гидрофильном компоненте и повышенной смачиваемостью за счет солюбилизации носителя. В то же время носитель с более высокой внутренней растворимостью в воде (аскорбиновая кислота) продемонстрировал лучший профиль растворения эвтектической смеси по сравнению с другими [28]. Однако смесь куркумин-никотинамид показала значение скорости растворения выше, чем комбинация куркумин-винная кислота, несмотря на то, что винная кислота растворяется лучше никотинамида [26].

В работе по исследованию твердых растворов нимесулида с полиэтиленгликолем и мочевиной ускорение растворения объясняется наличием эффекта солюбилизации гидрофильных носителей, уменьшением размера частиц, отсутствием агрегации и агломерации между гидрофобными частицами лекарственного средства, хорошей смачиваемостью и дипергируемостью смеси. Описана зависимость растворимости лекарственного вещества от концентрации носителя [12]. Аналогичные тенденции была показаны в работах по изучению эвтектических бинарных систем флурбипрофен-никотинамид и эфавиренз-тенофовира дизопроксила фумарат [25, 29].

По предположениям исследователей бинарная смесь целекоксиб-адипиновая кислота обладает лучшей растворимостью по сравнению с исходным веществом вследствие повышения смачиваемости и включения в состав гидрофильной молекулы [30].

Улучшенная растворимость твердой дисперсии симвастатин-аспирин авторами исследования была связана с образованием кристаллов подходящего размера, увеличением площади их поверхности, ингибированием образования агломератов чистых компонентов и повышением смачиваемости [31].

Иное объяснение увеличения растворимости эвтектических смесей, основанное на их микроструктуре, дано на примере системы позаконозол-бензнидазол. Пластинчатая микрокристаллическая структура эвтектической смеси растворялась быстрее по сравнению с кристаллической физической смесью исходных компонентов [32].

В дополнение к вышеуказанным факторам, растворение твердых дисперсий зависит от энергии кристаллической решетки. Свободная энергия растворения зависит от суммы свободной энергии, связанной с взаимодействием кристаллической решетки. В эвтектических смесях преобладание более слабых связей в кристаллической решетке может быть легко нарушено, а наличие растворимых носителей дополнительно преодолевает сольватный барьер, что приводит к повышению растворимости этих смесей в воде. Таким образом обоснована лучшая растворимость эвтектики куркумин-салициловая кислота и бинарных систем с ирбесартаном, рассмотренных ранее [28, 33].

Терапевтический эффект эвтектических композиций

Улучшенная биодоступность лекарственного вещества из эвтектической смеси, вызванная повышенной растворимостью, позволяет делать предположения об усилении терапевтического эффекта. Ряд исследований, проведенных за последние годы, дает оценку не только физико-химическим характеристикам эвтектик, но и их фармакологической активности относительно исходных компонентов.

В последнее время нестероидные противовоспалительные препараты стали самой популярной терапевтической категорией, которая привлекла внимание исследователей, изучающих их в составе эвтектических комбинаций.

С целью улучшения растворимости нимесулида была получена его бинарная система эвтектического типа с трометамином, продемонстрировавшая увеличение растворимости относительно исходного препарата. Изучение анальгезирующей активности полученной системы в тесте «Уксусные корчи» выявило уменьшение судорог на 94% по сравнению с фармацевтической субстанцией нимесулида [34].

Противовоспалительная активность эвтектических комбинаций ибупрофен-кетопрофен, кетопрофен-фенилбутазон, диклофенак-мексидол исследованная на животной модели отека лап, индуцированного каррагинином, показала усиление эффекта в 2-6 раз по отношению к исходным препаратам и/или их комбинации 1:1 [35, 36, 37].

Комбинации мелоксикама, ацеклофинака и флурбипрофена с кофеином, созданные с использованием эвтектической технологии, продемонстрировали более быстрое растворение и более выраженное противовоспалительное действие (до 90%) при каррагениновом отеке лап по сравнению с исходными веществами [38].

Эвтектическая композиция силимарин-поливинилпирролидон проявила. противовоспалительную активность в испытаниях in vivo, а также значительно снижала гепатотоксичность у крыс, вызванную тетрахлоридом углерода, парацетамолом и этанолом [14].

Синтезированные системы этодолака с парацетамолом и пропраналола гидрохлоридом обладают лучшей растворимостью относительно исходных препаратов. Комбинация этодолак-парацетамол проявила ингибирующее действие на медиаторы воспаления, а этодолак-пропраналола гидрохлорид продемонстрировала усиление цитотоксического эффекта [39].

Проводились исследования эвтектик с препаратами для лечения гипертонической болезни. Бинарные системы гидрохлортиазид-атенолол, фелодипин-никотинамид, фелодипин-малоновая кислота показали увеличение скорости растворения и биодоступности лекарственных веществ. Антигипертензивную активность оценивали на животной модели с гипертнезией, индуцированной солью дезоксикортикостерона ацетата. Наблюдалось 10-20% снижение систолического артериального давления по сравнению с соответствующими смесями [27, 40].

Эвтектическая комбинация аторвастатин-эзетимиб в исследованиях растворения и антигиперлипидемическую активности продемонстрировала значительное увеличение скорости растворения относительно чистых препаратов и снижение уровня холестерина у мышей, которым вводили совместно обработанную форму обоих препаратов [41].

Повышение антиоксидантной активности наблюдалось у эвтектики куркумин-кверцетин, а также у эвтектических составов гесперидина с теофиллином, аденином, галловой кислотой и теобромином, проявившим так же усиление антигемолитической активности [42, 43].

Исследования эвтектических дисперсий, содержащих противогрибковые препараты, такие как клотримазол, флуконазол, итраконазол, кетоконазол и др. проявили фармакологическую активность достоверно выше активностей исходных составляющих как по отношению к штамму N. Candida albicans, так и по отношению к ее резистентной форме [44].

Оценка противомикробной активности бинарных эвтектических составов триметоприма с сульфаниламидными препаратами, а также с левофлоксацином и левомицетином показала увеличение эффекта по отношению к штаммам Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichiacoli и Bacillus cereus в сравнении с индивидуальными веществами, а также наблюдалось снижение скорости формирования микробной резистентности а по сравнению с известными коммерческими комбинациями лекарственных веществ [45].

У эвтектической композиции ципрофлоксацин-хитозон наблюдалось улучшение растворимости лекарственного основания и синергетическое усиление антимикробной эффективности при индексе фракционной ингибирующей концентрации менее 0,5 по отношению к штаммам Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus [46].

Технологические и иные свойства эвтектических дисперсий

Микроструктура твердых дисперсных систем в значительной степени влияет на макроскопические свойства, такие как прочность, прессуемость, расслоение и сыпучесть. Эвтектические смеси, для которых характерна пластинчатая микроструктура, имеют более слабое взаимодействие между соседними границами фаз и большее межплоскостное расстояние. Эта межфазная граница ведет себя подобно плоскости скольжения в кристаллической системе, тем самым влияя на механические свойства, повышая прессуемость и пластическую деформацию [47]. В связи с этим, можно рассматривать эвтектические комбинации в качестве перспективной формообразующей основы при получении твердых лекарственных форм с прогнозируемыми биофармацевтическими характеристиками.

При изучении кинетики высвобождения лекарственных веществ из трехкомпонентных эвтектических смесей: кофеин-парацетамол-пирацетам и кофеин-парацетамол-мочевина из таблеток относительно иных составов этих же веществ, исследователями отмечен тот факт, что эвтектические модельные смеси отличались от смесей других соотношений той же серии улучшенными характеристиками по прессуемости в условиях так называемого прямого прессования. Полученные из них таблетки характеризовались повышенной механической прочностью на истирание и прочностью на сжатие при стандартном испытании [48, 49].

Исследования технологических свойств эвтектической смеси аспирина и парацетамола, полученной методом выпаривания растворителя, показали более высокую прессуемость, механическую прочность и пластическую деформацию по сравнению с их физической смесью. Улучшение этих характеристик было обусловлено слоистой микроструктурой и увеличением площади межфазных связей [47].

Эвтектические комбинации этодолак-парацетамол и этодолак-пропранола гидрохлорид, полученные методом измельчения в присутствии этанола, показали повышенную прочность по сравнению с субстанцией этодолака, что так же связано с изменением в микроструктуре дисперсии [39].

Еще одним параметром, требующим корректировки у некоторых лекарственных средств, является химическая стабильность. Легко окисляемые и гигроскопичные вещества часто имеют сильно ограниченный срок годности в связи с разложением в процессе хранения или под воздействием внешних факторов. Для улучшения стабильности водных растворов и ингибирования окислительного процесса аскорбиновая кислота была сокристаллизована для образования бинарных эвтектических композиций с моно- и дисахаридами, такими как глюкоза, сахароза, лактоза и маннит. Результаты исследований показали перспективность использования эвтектического состава аскорбиновая кислота-маннит, проявившего наилучшую стабильность в нейтральных или слабокислых растворах и позволяющего увеличить срок хранения, в качестве инъекционного препарата [22].

Таблица 1 / Table 1

Биофармацевтические характеристики эвтектических композиций

Biopharmaceutical characteristics of eutectic mixtures

About the authors

Anna Seryakova

Author for correspondence.
Email: a.n.seryakova@samsmu.ru
Russian Federation

Aleksandr Voronin

Email: a.v.voronin@samsmu.ru

References

Supplementary files