Обзор клинических исследований лекарственных препаратов для лечения пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19)
- Авторы: Широбоков Я.Е.1, Гладунова Е.П.1, Бородулина Е.А.1
-
Учреждения:
- ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
- Выпуск: Том 21, № 5-6 (2021)
- Страницы: 177-190
- Раздел: Фармация
- URL: https://aspvestnik.ru/2410-3764/article/view/105878
- DOI: https://doi.org/10.55531/2072-2354.2021.21.3.177-190
- ID: 105878
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Обоснование. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19), вызванная вирусом SARS-CoV-2, быстро переросла во всемирную пандемию, несущую значительное бремя для здравоохранения. На данный момент каких-либо утвержденных лекарственных препаратов или превентивных терапевтических стратегий для борьбы с инфекцией не существует. Тем не менее в мире проводятся сотни клинических исследований, направленных на открытие эффективных методов лечения от COVID-19.
Цель исследования — контент-анализ проводимых клинических исследований, опубликованных по лечению пациентов с COVID-19, а также результатов обобщения клинического опыта лечения с целью получения представления о потенциально эффективных лекарственных препаратах.
Материалы и методы. Результаты клинических исследований, опубликованных в PubMed, Medline, eLIBRARY, Кокрановской библиотеке.
Результаты. В результате проведенного обзора обобщены результаты клинических исследований потенциальных терапевтических препаратов, используемых в терапии COVID-19.
Выводы. По состоянию на 15 августа 2021 г. зарегистрированных лекарств для лечения этой инфекции нет.
Ключевые слова
Полный текст
Обоснование
В конце 2019 г. в Ухане (провинция Хубэй, Китай) были зарегистрированы случаи пневмонии, вызванной SARS-CoV-2. В последующем новая коронавирусная инфекция (COVID-19) быстро распространилась по всему миру, затронув более 200 стран. Данный вирус характеризуется высокой контагиозностью, быстрым развитием двусторонних пневмоний, сопровождающихся дыхательной недостаточностью и острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), а также высокой смертностью среди людей пожилого возраста и пациентов с сопутствующими заболеваниями [17, 20].
Инфекция распространяется воздушно-капельным, фекально-оральным и контактным путями. Источником инфекции становятся люди с клинически выраженной или стертой формой заболевания [2, 16, 36].
По состоянию на 25 июля 2020 г. во всем мире было зарегистрировано 15 961 099 случаев заболевания и 643 118 случаев летального исхода. До настоящего времени не существует специальных лекарственных препаратов (ЛП) для лечения данной инфекции. В связи с этим единственный способ борьбы с инфекцией — использование существующих ЛП, у которых хорошо известны механизмы действия, потенциальная эффективность, цитотоксичность и дозировки. Однако, будучи препаратами другой направленности, эффект используемых ЛП не ориентирован полностью на вирус [41, 47].
Цель данного исследования — контент-анализ проводимых клинических исследований, опубликованных по лечению COVID-19, а также результатов обобщения клинического опыта лечения с целью получения представления о потенциально эффективных ЛП.
Материалы и методы
Результаты клинических исследований, опубликованных в PubMed, Medline, eLibrary, Кокрановской библиотеке.
Результаты и их обсуждение
Итогом проведенного обзора стало обобщение результатов клинических исследований потенциальных терапевтических препаратов, используемых в терапии COVID-19.
Противовирусные препараты
Дарунавир/кобицистат
Дарунавир — непептидный ингибитор ВИЧ-1-протеазы с бимодальным механизмом действия, включая подавление димеризации ВИЧ-протеазы и ферментативной активности протеазы. Протеаза SARS-COV-2 является одной из мишеней, потому что ее ингибирование может блокировать вирус [41].
E.J. Kim и соавт. [27] провели ретроспективный обзор амбулаторных карт и историй болезней пациентов с тяжелым острым респираторным синдромом, проходивших лечение в реанимационном отделении в связи с COVID-19. Исследователи сравнивали результаты лечения пациентов, которые в качестве терапии получали дарунавир/кобицистат (группа исследования, n = 14) в дозе 800–150 мг или другие противовирусные препараты (контрольная группа, n = 96). Согласно полученным данным заболевание у пациентов в группе исследования протекало в более легкой форме, а уровень смертности был статистически значимо ниже, чем в контрольной группе [отношение шансов (ОШ) 0,20; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,04–0,89, p = 0,035]. После псевдорандомизации для устранения конфаундинг-эффекта различных факторов, искажающих результаты при сравнении наблюдаемых групп, результат не изменился. В группе исследования была зафиксирована более низкая смертность, чем в контрольной группе (ОШ 0,07; 95 % ДИ 0,01–0,52, p = 0,009). Авторы сделали вывод, что применение дарунавира/кобицистата привело к улучшению выживаемости у пациентов в критическом состоянии с инфекцией SARS-CoV-2.
J. Chen и соавт. [11] провели одноцентровое рандомизированное открытое исследование для оценки эффективности и безопасности дарунавира и кобицистата в лечении пневмонии COVID-19 легкой степени тяжести (выраженность патологических изменений менее 25 %). В исследовании приняло участие 30 пациентов, у которых был подтвержден SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Пациентов рандомизировали на две группы: в исследуемой группе (n = 15) пациенты получали дарунавир/кобицистат в дополнение к ингаляции интерферона альфа-2b в течение 5 дней, а в контрольной группе (n = 15) — только интерферон альфа-2b. Первичной точкой эффективности был отрицательный результат ПЦР на 7-й день после рандомизации. Доля отрицательных результатов ПЦР на 7-е сутки составила 46,7 % (7/15) и 60,0 % (9/15) в исследуемой и контрольной группах (p = 0,72) соответственно. Через 14 дней после рандомизации у одного участника в исследуемой группе состояние ухудшилось до критического уровня, и он прекратил прием препарата, в то время как все пациенты контрольной группы были стабильны (p = 1,0). Частота нежелательных явлений в обеих группах была сопоставима. Таким образом, дополнительный прием дарунавира и кобицистата существенно не увеличил долю ПЦР-отрицательных результатов, хотя лечение пациенты переносили хорошо [11].
Таким образом, ЛП отличается хорошей переносимостью, повышением выживаемости, но не имеет доказанного воздействия на подавление вируса SARS-CoV-2.
Лопинавир/ритонавир
Лопинавир — ингибитор протеазы против ВИЧ-1, который обычно вводят в сочетании с ритонавиром. Ритонавир — ингибитор цитохрома P450 3A, увеличивает период полувыведения лопинавира из плазмы. Ингибируя активность фермента, лекарства предотвращают протеолиз предшественников полипротеина Gag, который вызывает формирование незрелых, неинфекционных вирусных частиц [41].
Возможности использования лопинавира/ритонавира (ЛПВ/РТВ) посвящены клинические исследования S. Alhumaid и соавт. [4], 8 из которых были включены в метаанализ. Однако в большинстве из них не сообщалось о положительных результатах лечения при применении этих ЛП. Что касается времени полного клинического излечения (отсутствие вируса), в трех исследованиях авторы указывали на меньшее время в днях для его достижения у пациентов в группе ЛПВ/РТВ по сравнению с пациентами, которые не получали противовирусного лечения (–0,81 день; 95 % ДИ –4,44–2,81; p = 0,007). При этом общий эффект не был статистически значимым (p = 0,66). При сравнении результатов лечения пациентов, получавших умифеновир, положительный эффект наблюдался, но также не был статистически значимым (p = 0,09). Относительно времени до нормализации температуры тела и облегчения кашля, авторы заметили, что ЛПВ/РТВ не обладал какими-либо преимуществами по сравнению с умифеновиром. Результаты таких крупных клинических исследований, как RECOVERY [38] и SOLIDARITY [34], показали, что применение ЛПВ/РТВ не снижает смертность, потребность в инвазивной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) или продолжительность госпитализации. В процессе применения ЛПВ/РТВ чаще сообщалось о побочных эффектах (n = 84) по сравнению с другими противовирусными ЛП и отсутствием противовирусного лечения. Обзор проведенных клинических исследований не выявил каких-либо значительных преимуществ использования ЛПВ/РТВ для лечения COVID-19 по сравнению со стандартным лечением [4].
Обзор F. Verdugo-Paiva и соавт. [43] состоял из 12 исследований, включая два рандомизированных контролируемых исследования (РКИ), где оценивали добавление ЛПВ/РТВ к стандартному лечению COVID-19. Эти исследования показывают, что ЛПВ/РТВ могут снижать смертность (относительный риск — 0,77; 95 % ДИ 0,45–1,3), но ожидаемая величина абсолютного снижения смертности варьируется в разных группах риска. Применение ЛПВ/РТВ также способствовало снижению риска в необходимости ИВЛ, развития дыхательной недостаточности или ОРДС. Применение ЛПВ/РТВ не привело к какой-либо разнице в продолжительности госпитализации, но последовало увеличение числа общих побочных эффектов [43].
Результаты РКИ свидетельствуют об отсутствии положительных эффектов использования ЛПВ/РТВ и их плохой переносимости пациентами.
Осельтамивир
Осельтамивир — противовирусный препарат, подавляющий нейраминидазу. ЛП блокирует активность различных типов вирусов гриппа A и B. Фермент нейраминидаза, экспрессируемый на поверхности вируса, играет важную роль в проникновении вируса в клетки-хозяева, высвобождении вируса из инфицированных клеток и дальнейшем распространении в организме. Осельтамивир как ингибитор нейраминидазы предотвращает высвобождение вирионов, удерживает их прикрепленными к мембране ранее инфицированных клеток и впоследствии препятствует их распространению в организме [41].
Исследования клинических случаев применения осельтамивира в дозе 75 мг два раза в день показали, что он неэффективен против COVID-19, возможно, потому что вирус SARS-COV-2 не содержит нейраминидазы [41].
Ретроспективное одноцентровое исследование D. Wang и соавт. [45] включало 138 госпитализированных пациентов с подтвержденным диагнозом внебольничной пневмонии, вызванной COVID-19. Все пациенты в этом клиническом исследовании получали антибактериальные ЛП, 90 % пациентов — противовирусную терапию и 45 % — метилпреднизолон. Доза осельтамивира и метилпреднизолона варьировала в зависимости от тяжести заболевания. Результатов, свидетельствующих об эффективности данной комбинации, получено не было [45].
Тем не менее S. Chiba [13] показал эффективность осельтамивира при его раннем применении. В клиническом исследовании приняли участие 16 медицинских работников с подозрением на COVID-19 и члены их семей. У участников не было гипоксии, но была лихорадка. Критериями включения в исследование были температура ≥37,5 °С, один или несколько респираторных симптомов (кашель, мокрота или боль в горле) и отрицательный результат ПЦР на грипп. Если пациенты получали лечение в течение 24 ч после начала лихорадки (≥37,0 °С), то это считалось ранним лечением (n = 10), через 24 ч после начала лихорадки — поздним лечением (n = 6). Пациенты также получали антибактериальные ЛП. Продолжительность лихорадки была статистически значимо короче у пациентов в группе раннего лечения, чем у пациентов в группе позднего лечения (31 ± 21 ч по сравнению с 94 ± 38 ч; p < 0,001). Время от пика до спада заболевания было также статистически значимо короче при раннем начале лечения, чем при позднем (24 ± 24 против 70 ± 50 ч; p < 0,05). Время от начала заболевания до пика заболевания также было короче при раннем начале лечения (7–8 ч против 24–16 ч; p < 0,05). Сравнение максимальной температуры не показало статистически значимой разницы между группами (38,1 ± 0,6 °C против 38,0 ± 0,9 °C; p = 0,80). Результаты исследования говорят о том, что раннее применение осельтамивира в сочетании с антибактериальной терапией может снизить продолжительность лихорадки у больных без гипоксии [13].
Таким образом, применение осельтамивира на раннем этапе может снизить продолжительность лихорадки и пика заболевания, однако его применение в разгар заболевания является неэффективным.
Умифеновир
Умифеновир — противовирусный ЛП широкого спектра действия. Вирусные гликопротеины, ответственные за слияние и клеточное распознавание, подвергаются воздействию умифеновира, который взаимодействует с их ароматическими остатками. Впоследствии умифеновир вмешивается в клатрин-опосредованный экзоцитоз через взаимодействие с плазматической мембраной или непосредственно интеркалируется в мембранные липиды, в частности, через ингибирование гемагглютинина [41].
D. Huang и соавт. [23] провели анализ результатов клинического исследования по использованию умифеновира с целью оценки его эффективности и безопасности. Всего были проанализированы результаты 12 исследований с участием 1052 пациентов. Авторы изучили как ретроспективные, так и проспективные исследования. В качестве первичной конечной точки рассматривали конверсию с положительного на отрицательный показатель нуклеиновой кислоты SARS-CoV-2. По этому признаку между пациентами, получающими арбидол, и пациентами в контрольной группе статистически значимой разницы не было обнаружено (стандартное отклонение (СО) 0,09; 95 % ДИ –1,48–1,65). Применение умифеновира не привело к увеличению доли отрицательных результатов ПЦР на 7-й день лечения (отношение риска (ОР) 1,09; 95 % ДИ 0,91–1,31), однако увеличило долю отрицательных результатов ПЦР на 14-й день лечения (ОР 1,27; 95 % ДИ 1,04–1,55). Между группами также не было статистически значимых различий по вторичным конечным точкам (снижение температуры тела, облегчение кашля и продолжительность госпитализации) (СО 1,34; 95 % ДИ –2,08–4,76) [23].
Эффективность умифеновира была показана в исследовании M. Nojomi и соавт. [33]. Это было открытое РКИ, в котором приняли участие 100 пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19. Пациентов рандомизировали на две группы: в первой группе (n = 50) пациенты получали гидроксихлорохин с последующим переходом на Калетру (ЛПВ/РТВ); во второй группе (n = 50) — гидроксихлорохин с последующим переходом на умифеновир. Около 6,7 % пациентов в первой группе нуждались в госпитализации в отделение интенсивной терапии (ОИТ) по сравнению с 18,6 % пациентов во второй группе. Продолжительность госпитализации у пациентов, получающих умифеновир, была статистически значимо меньше, чем у пациентов, получающих Калетру (7,2 против 9,6 дней; p = 0,02). Тяжесть заболевания, основанная на результатах компьютерной томографии (КТ) и рентгенографии грудной клетки, значительно различалась через 30 дней госпитализации, несмотря на почти одинаковую степень тяжести в день госпитализации. Умеренная пневмония (поражено 25–50 % легких) после проведения КТ была у 81 % пациентов, получающих умифенофир, и у 53,2 % — Калетру. После проведения рентгенографии этот показатель составил 96 и 67 % соответственно. Время до купирования лихорадки было почти одинаковым в двух группах (2,7 против 3,1 дня для умифеновира и Калетры соответственно). Периферическая кислородная сатурация статистически значимо различалась через 7 дней приема в двух группах (94 против 92 % для умифеновира и Калетры соответственно; p = 0,02). Авторы пришли к выводу, что применение Арбидола приводило к улучшению клинических и лабораторных показателей [33].
Применение умифеновира может быть эффективно при его комбинировании с другими ЛП. Однако в большинстве РКИ умифеновир не показал эффективности в отношении увеличения доли отрицательных результатов ПЦР.
Фавипиравир
Фавипиравир был представлен в Японии для лечения новых или вновь появляющихся штаммов вирусов гриппа в 2014 г. Он подвергается внутриклеточному рибозилированию и фосфорилированию, активируется и включается в вирусную РНК посредством замены пуриновыми нуклеозидами. Впоследствии РНК-зависимая РНК-полимераза подвергается ингибированию, что предотвращает удлинение цепи РНК и вирусную пролиферацию [41].
Согласно анализу D.B. Shrestha и соавт. [39], применение фавипиравира у пациентов с SARS-CoV-2 приводит к улучшению клинических симптомов. Группа, где фавипиравир добавляли к стандартному лечению, рассматривалась как группа исследования, а стандартное лечение с другими противовирусными ЛП и поддерживающей терапией — как контрольная группа. Согласно полученным данным, на 14-й день лечения у пациентов, получающих фавипиравир, наблюдалось статистически значимое улучшение симптомов заболевания по сравнению с пациентами из контрольной группы (ОР = 1,29; 95 % ДИ 1,08–1,54). Ухудшение течения заболевания у пациентов в группе исследования наблюдалось реже, чем в контрольной группе, однако разница не была статистически значимой (ОШ = 0,59; 95 % ДИ 0,30–1,14). Метаанализ не выявил значительных различий между двумя группами в отношении элиминации вируса (день 14-й; ОР = 1,06, 95 % ДИ 0,84–1,33), необходимости в ИВЛ или кислородной поддержке (ОШ = 0,76; 95 % ДИ 0,42–1,39) и нежелательных явлений (ОШ = 0,6; 95 % ДИ 0,13–3,57).
Согласно анализу J.A. Siordia и соавт. [40], при применении фавипиравира наблюдается более быстрая элиминация вируса, чем при применении ЛПР/РТР и умифеновира.
В открытом контролируемом исследовании Q. Cai и соавт. [9] у пациентов, которые получали фавипиравир в дозе 1600 мг 2 раза в день в первый день и 600 мг 2 раза в день в дни 2–14-й (n = 35), время элиминации вируса было статистически значимо короче, чем у пациентов, получающих ЛПР/РТР в дозе 400/100 мг в течение 14 дней (n = 45). Данный показатель составил 4 и 11 дней соответственно (p < 0,001) [9].
Полученные результаты демонстрируют, что использование фавипиравира приводит к более быстрой элиминации вируса по сравнению с другими ЛП, применяемыми для лечения COVID-19.
Ремдесивир
Ремдесивир представляет собой низкомолекулярное пролекарство монофосфорамидата и является аналогом аденозина, блокирующим РНК-зависимую РНК-полимеразу через свой нуклеозидный компонент. ЛП работает после проникновения вируса в клетку-хозяина [41].
J.H. Beigel и соавт. [6] провели двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности внутривенного введения ремдесивира у взрослых пациентов с диагнозом COVID-19 и наличием инфекции нижних дыхательных путей. В исследовании приняли участие 1062 пациента, из которых 541 получал внутривенно ремдесивир (нагрузочная доза 200 мг в 1-й день, затем 100 мг ежедневно в течение 9 дней), а 521 человек получал плацебо. Среднее время выздоровления у пациентов в группе ремдесивира составляло 10 дней (95 % ДИ 9–11), по сравнению с 15 днями у пациентов в группе плацебо. У пациентов, получавших ремдесивир, клиническое улучшение симптомов заболевания на 15-й день регистрировалось чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, (ОШ = 1,5; 95 % ДИ 1,2–1,9). По критерию Каплана – Мейера, смертность на 15-й день лечения составила 6,7 % среди пациентов, получавших ремдесивир, и 11,9 % среди пациентов, получавших плацебо, 11,4 % для ремдесивира и 15,2 % для плацебо на 29-й день (ОШ = 0,73; 95 % ДИ 0,52–1,03). Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 131 из 532 пациентов, получавших ремдесивир (24,6 %), и у 163 из 516 пациентов, получавших плацебо (31,6 %).
J. Grein и соавт. [18] провели анализ амбулаторных карт и историй болезней пациентов с диагнозом COVID-19, которые получали ремдесивир. Из 53 пациентов 22 находились в США, 22 — в Европе или Канаде и 9 — в Японии. В начале лечения 30 пациентов (57 %) находились на ИВЛ и 4 (8 %) — на экстракорпоральной мембранной оксигенации. В течение 18 дней у 36 пациентов (68 %) отмечалось улучшение в отношении показателей кислородного статуса, в том числе 17 из 30 пациентов (57 %), находившихся на ИВЛ, были экстубированы. Всего было выписано 25 пациентов (47 %), 7 пациентов (13 %) умерли. Смертность составила 18 % (6 из 34) среди пациентов, находившихся на ИВЛ, и 5 % (1 из 19) среди тех, кто не находился на ИВЛ.
Ремдесивир — единственный ЛП, одобренный управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения COVID-19 [44]. Для пациентов с легким или умеренным течением заболевания применение ремдесивира не рекомендовано. Тем не менее для тех, кто нуждается в респираторной поддержке, применение ремдесивира сокращает время улучшения и снижает риск прогрессирования заболевания [49].
Таким образом, использование ремдесивира оправдано у пациентов с тяжелым течением заболевания.
Рибавирин
Как аналог гуанозина, рибавирин предотвращает репликацию РНК и ДНК вируса и ингибирует кэппинг РНК, что приводит к деградации РНК. Он также ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу, что предотвращает образование естественного гуанозина [41].
Целью ретроспективного когортного исследования S. Tong и соавт. [42] являлось сравнение результатов лечения при применении рибавирина и поддерживающей терапии у пациентов с COVID-19. Авторы проанализировали истории болезней 115 пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19. Из 115 пациентов 44 получали рибавирин внутривенно (исследуемая группа), 71 — другое лечение (контрольная группа). Исходные лабораторные и клинические характеристики обеих групп были схожими. Время конверсии с положительного на отрицательный показатель нуклеиновой кислоты SARS-CoV-2 в группе рибавирина составило 12,8 ± 4,1 дня по сравнению с 14,1 ± 3,5 днями в контрольной группе (p = 0,314). В группе рибавирина умерли 7 из 41 пациента (17,1 %) по сравнению с 17 из 69 (24,6 %) в контрольной группе (p = 0,475). Это позволило исследователям сделать вывод, что у пациентов с тяжелой формой COVID-19 терапия рибавирином не привела к сокращению времени конверсии с положительного на отрицательный показатель нуклеиновой кислоты SARS-CoV-2 и не привела к снижению уровня смертности [42].
Применение препарата в качестве монотерапии недостаточно изучено и редко используется, но его можно применять как средство комбинированной терапии.
В многоцентровом проспективном открытом рандомизированном исследовании фазы 2 I.F. Hung и соавт. [25] оценивали эффективность тройной комбинации интерферона бета-1b, ЛПР/РТР и рибавирина. Пациентов рандомизировали на две группы: в первой группе получали комбинацию лопинавира в дозе 400 мг и ритонавира в дозе 100 мг, рибавирина в дозе 400 мг каждые 12 ч и трех доз 8 млн МЕ интерферона бета-1b через день (комбинированная группа, n = 86); во второй группе получали лопинавир в дозе 400 мг и ритонавир в дозе 100 мг каждые 12 ч (контрольная группа, n = 41). Длительность лечения составила 14 дней. Первичной конечной точкой было получение отрицательного результата ПЦР. Среднее время от начала лечения до получения отрицательного результата ПЦР было меньше у пациентов в комбинированной группе (7 дней [межквартильный размах 5–11]), чем у пациентов в контрольной группе (12 дней [межквартильный размах 8–15]; ОР = 4,37; 95 % ДИ 1,86–10,24; p = 0,0010).
Противомалярийные препараты
Хлорохин и гидроксихлорохин
Хлорохин и гидроксихлорохин — противомалярийные ЛП, подавляющие жизненно важные функции лизосом за счет повышения pH, что приводит к блокированию опосредованного эндосомами проникновения вируса [41].
В обзоре А. Elavarasi и соавт. [14], в который вошло 12 обсервационных и РКИ, авторы сделали вывод, что использование гидроксихлорохина и хлорохина не улучшает клинические исходы у пациентов с COVID-19. Метаанализ включенных исследований не выявил существенного снижения смертности при использовании гидроксихлорохина (ОР = 0,98; 95 % ДИ 0,66–1,46), времени до разрешения лихорадки (средняя разница — 0,54 дня) или клинического ухудшения/развития ОРДС (ОР = 0,90; 95 % ДИ 0,47–1,71). При этом при использовании гидроксихлорохина зафиксирован более высокий риск отклонений в электрокардиограмме (ОР = 1,46; 95 % ДИ 1,04–2,06) [14].
Большое РКИ P. Horby и соавт. [22] подтвердило, что назначение гидроксихлорохина и хлорохина не рекомендовано для лечения пациентов с COVID-19. Эти ЛП не ассоциировались со снижением уровня смертности и не влияли на скорость выздоровления.
15 июня 2020 г. FDA официально выступило с заявлением, что гидроксихлорохин и хлорохин не эффективны для лечения пациентов с COVID-19 [32].
Иммунодепрессанты
Анакинра
Анакинра представляет собой биологический рекомбинантный негликозилированный антагонист человеческого рецептора интерлейкина-1 (ИЛ-1) с коротким периодом полураспада и приемлемым профилем безопасности для нейтрализации гипервоспалительного заболевания, связанного с COVID-19, с тяжелым респираторным синдромом. ИЛ-1 играет важную роль в стимуляции выработки воспалительных цитокинов и TNF-α. Анакинра блокирует действие ИЛ-1, что приводит к подавлению воспалительных реакций [41].
В когортном исследовании T. Huet и соавт. [24] оценивали эффективность анакинры у пациентов с тяжелым респираторным синдромом, вызванным COVID-19. 54 пациента получали препарат в дозе 100 мг подкожно 2 раза в день в течение 72 ч, а затем в дозе 100 мг 1 раз в день в течение 7 дней вместе со стандартной схемой лечения, состоящей из пероральных средств (10-дневный курс гидроксихлорохина 600 мг/сут, 5-дневный курс азитромицина 250 мг/сут) и антибиотиков для внутривенного применения (цефтриаксон 1 г/сут или амоксициллин 3 г/сут) в течение 7 дней. 44 пациента находились только на стандартной схеме лечения. Некоторым пациентам внутривенно болюсно вводили метилпреднизолон в дозе 500 мг.
Согласно полученным данным, меньшее число пациентов, получавших анакинру, было госпитализировано в ОИТ и находилось на ИВЛ. В группе анакинры зафиксирована также меньшая смертность. Потребность в ИВЛ или летальный исход зарегистрировали у 13 (25 %) из 52 пациентов в группе анакинры в сравнении с 32 (73 %) из 44 пациентов в контрольной группе (ОР = 0,22; 95 % ДИ 0,11–0,41; р < 0001). Аналогичные результаты наблюдали и по отдельности при оценке частоты летальных исходов (ОР = 0,3; 95 % ДИ 0,12–0,71; p = 0,0063) и потребности в ИВЛ (ОР = 0,22; 95 % ДИ 0,09–0,56; р = 0,0015). В группе анакинры у большего числа пациентов зафиксировано повышение уровня печеночных ферментов, чем у пациентов в контрольной группе [19].
G. Cavalli и соавт. [10] оценивали общую выживаемость, выживаемость у пациентов, не находящихся на ИВЛ, изменения уровня С-реактивного белка (СРБ), респираторную функцию и клинический статус у пациентов, которые получали дополнительное лечение анакинрой [либо 5 мг/кг два раза в день внутривенно (высокая доза), либо 100 мг два раза в день подкожно (низкая доза)]. Полученные результаты сравнивали с ретроспективной когортой пациентов, которые не получали анакинру (группа стандартного лечения).
Через 21 день после начала клинического исследования применение высоких доз анакинры привело к снижению уровня СРБ и улучшению респираторной функции легких у 21 (72 %) из 29 пациентов; 5 (17 %) пациентов находились на ИВЛ и 3 (10 %) умерли. В группе стандартного лечения у 8 (50 %) из 16 пациентов наблюдалось улучшение респираторной функции легких через 21 день; 1 (6 %) пациент находился на ИВЛ и 7 (44 %) умерли. Через 21 день выживаемость составила 90 % в группе высокой дозы анакинры и 56 % — в группе стандартной терапии (p = 0,009). Выживаемость у пациентов, не находящихся на ИВЛ, составила 72 % в группе анакинры по сравнению с 50 % в группе стандартного лечения (p = 0,15). Бактериемия возникла у 4 (14 %) из 29 пациентов, получавших высокие дозы анакинры, и у 2 (13 %) из 16 пациентов, получавших стандартное лечение. Прекращение приема анакинры не сопровождалось рецидивами воспалительного процесса [6].
В открытом исследовании A. Aouba и соавт. [5] приняли участие 9 пациентов с умеренной и тяжелой пневмонией, вызванной COVID-19. Анакинру вводили подкожно в дозе 100 мг каждые 12 ч в течение 3 дней, затем в дозе 100 мг каждые 24 ч в течение 7 дней.
Только у одного пациента (женщина, 46 лет) после введения анакинры развилась острая дыхательная недостаточность, что привело к прекращению лечения и госпитализации в реанимацию. У остальных 8 пациентов наблюдалась положительная динамика. Уровень СРБ неуклонно снижался у всех пациентов (снижение произошло на 6-й день и не было выраженным) и нормализовался у 5 из 8 пациентов на 11-й день. КТ грудной клетки подтвердила прекращение развития очагов поражения. Пациенты, получавшие анакинру, были живы во время последнего наблюдения [3].
Следовательно, результаты проведенных клинических исследований свидетельствуют об эффективности использования анакинры в схеме лечения пациентов с COVID-19 при условии обеспечения постоянного лабораторного контроля за уровнем печеночных ферментов.
Бамланивимаб
Бамланивимаб — нейтрализующее моноклональное антитело IgG1 против рецептор-связывающего домена спайкового белка SARS-CoV-2. Таким образом, это моноклональное антитело предотвращает вирусное прикрепление и проникновение SARS-CoV-2 в клетки-хозяина и, в результате, вирусную репликацию [41].
В ноябре 2020 г. FDA предоставило разрешение на экстренное применение бамланивимаба при легкой и средней степени тяжести COVID-19. ЛП показан только для взрослых и детей, находящихся на амбулаторном лечении, в возрасте от 12 лет и старше с положительным результатом ПЦР-теста, массой не менее 40 кг и имеющих повышенный риск прогрессирования заболевания до тяжелой формы COVID-19 и/или госпитализации. К другим показателям относятся возраст ≥65 лет и наличие хронического заболевания. Особое внимание уделяется незамедлительному введению бамланивимаба в течение 10 дней с момента появления симптомов или после положительного результата теста. Следует отметить, что этот ЛП не имеет разрешения на использование у пациентов, находящихся на стационарном лечении, или у пациентов, нуждающихся в кислородной поддержке [15].
Разрешение на экстренное использование этого исследуемого моноклонального антитела основано на результатах промежуточного анализа текущего РКИ фазы 2, в котором участвовали 452 пациента с COVID-19 легкой или средней степени тяжести. Лечение проходило амбулаторно. Из 452 пациентов 101 получил препарат в дозе 700 мг, 107 — в дозе 2800 мг, 101 — в дозе 7000 мг и 143 человека получили плацебо. Вирусная нагрузка значительно снизилась при приеме бамланивимаба в дозе 2800 мг по сравнению с пациентами в группе плацебо. Госпитализация, обращения в отделения неотложной помощи и число летальных исходов в течение 28 дней после лечения были значительно ниже в группе бамланивимаба, чем в группе плацебо [12].
Имеющиеся данные свидетельствуют о целесообразности применения бамланивимаба у пациентов, проходящих лечение в амбулаторных условиях. Однако необходимо дождаться окончания КИ и их полных результатов.
Бевацизумаб
Бевацизумаб действует против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и показан для лечения рака. VEGF считается наиболее мощным индуктором проницаемости сосудов. Бевацизумаб связывается с VEGF и подавляет формирование неоваскуляризации, тем самым уменьшая рост опухоли. Последние данные свидетельствуют о высоком уровне VEGF у пациентов с COVID-19 по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Такие факторы, как гипоксия, тяжелое воспаление и активация инфицированного эпителия дыхательных путей, вызывают повышение уровня VEGF. Многочисленные исследования подтвердили фундаментальную роль VEGF для потенциальной клинической цели при остром повреждении легких и ОРДС. Таким образом, использование бевацизумаба в качестве терапии против VEGF может предложить новый подход к лечению острого повреждения легких и ОРДС, вызванных COVID-19 [41].
Эффективность и безопасность бевацизумаба оценивали J. Pang и соавт. [35]. Исследователи набрали 26 пациентов c тяжелой формой COVID-19 и наблюдали за ними в течение 28 дней. Пациенты однократно получали бевацизумаб в дозе 500 мг в виде внутривенной инфузии в течение 90 мин. У пациентов регистрировали значительное увеличение индекса оксигенации (PaO2/FiO2) на 1-й и 7-й день после терапии бевацизумабом. Показатель кислородного статуса не ухудшился ни у одного пациента, случаев летального исхода в течение периода наблюдения не было. КТ грудной клетки или рентгеновские снимки показали значительное уменьшение площадей и соотношений поражений в течение 7 дней лечения. Лихорадка у больных исчезла через 3 дня. Наблюдалось увеличение количества периферических лимфоцитов со значительным снижением уровня СРБ. Повышение показателей функции печени было наиболее частым нежелательным явлением. Более 50 % пациентов выписали из больницы [35].
В отношении бевацизумаба было проведено 2 РКИ, результаты которых не опубликованы [7, 8].
Применение бевацизумаба может быть эффективно в отношении респираторного статуса пациента. Однако данный эффект продемонстрирован только в одном клиническом исследовании. Необходимо дождаться публикации полных результатов еще двух РКИ, чтобы cделать окончательный вывод о возможности использования ЛП в лечении пациентов с COVID-19.
Сарилумаб
Сарилумаб как гуманизированное моноклональное антитело ингибирует рецептор ИЛ-6 [41].
Е. Gremese и соавт. [19] провели обсервационное исследование с участием 53 пациентов с COVID-19. Все пациенты получили внутривенную инфузию сарилумаба в дозе 400 мг в 1-й день и последующие 14 дней. Пациенты также получали другие препараты на основании решений врача. Так, 37 (69,8 %) пациентов одновременно получали дарунавир/ритонавир, 13 (24,5 %) — ЛПВ/РТВ, при этом 3 (5,7 %) пациентов не получали противовирусного лечения. Более того, 50 (94,3 %) человек получали гидроксихлорохин, 45 (74,9 %) — гепарин в профилактической дозе и 29 (54,7 %) — азитромицин. Среди всей когорты 39 (73,6 %) пациентов лечились в палатах, 14 (26,4 %) получили свою первую дозу сарилумаба в ОИТ или в течение 24 ч после поступления в ОИТ.
По истечении 19 дней у 89,7 % пациентов значительно улучшилось общее состояние (у 46,1 % через 24 ч, у 61,5 % через 3 дня), 70,6 % были выписаны из больницы и 85,7 % не нуждались в кислородной поддержке. Среди пациентов, получавших сарилумаб в ОИТ, 64,2 % были выписаны из ОИТ в палату, а 35,8 % были живы на момент последнего наблюдения. Общая смертность составила 5,7 % [14].
Компании Sanofi и Regeneron провели многоцентровое двойное слепое исследование фазы 3 для оценки эффективности внутривенного введения сарилумаба в трех дозах. 161 пациент получал препарат в дозе 200 мг, 173 пациента — в дозе 400 мг, 86 пациентов — плацебо [29].
Введение сарилумаба не улучшало клинического течения и исходов заболевания на протяжении всего исследования при сравнении с результатами у пациентов в группе плацебо. У 24–29 % пациентов, получавших сарилумаб, и у 24 % из группы, наблюдались выраженные побочные эффекты. Серьезная инфекция развилась у 11–13 % пациентов в группе сарилумаба и у 12 % — в группе плацебо [44].
Результаты исследования, где сарилумаб применяли в качестве комбинированной терапии, не могут говорить об эффективности ЛП. При этом в клиническом исследовании, где его использовали как средство монотерапии, положительного эффекта не выявлено.
Тоцилизумаб/Олокизумаб
Тоцилизумаб — конкурентный ингибитор передачи сигналов, опосредованной ИЛ-6. ИЛ-6 играет решающую роль в воспалении и иммунных ответах, а его сверхэкспрессия оказывает патологическое влияние на хроническое воспаление и аутоиммунитет [41].
В исследовании P. Luo и соавт. [31] с участием 15 пациентов с COVID-19 8 пациентов получали тоцилизумаб в сочетании с преднизолоном, а 5 пациентов — только тоцилизумаб 2 раза в день или более. ЛП применяли в диапазоне доз от 80 до 600 мг в сутки.
После начала лечения у всех пациентов уровень ИЛ-6 в сыворотке крови снизился по сравнению с исходным уровнем. Уровень СРБ быстро вернулся к норме, но для 4 пациентов, находящихся в критическом состоянии, которые приняли только одну дозу тоцилизумаба, снижение не было статистически значимым. Авторы сделали вывод, что тоцилизумаб эффективен при лечении пациентов с COVID-19 с риском развития цитокинового шторма [25].
Однако было представлено 2 клинических случая ухудшения течения заболевания, несмотря на снижение уровня СРБ после терапии тоцилизумабом. Следует отметить, что тоцилизумаб может ухудшать клиническое течение у больных, усиливая иммуносупрессию. Повышенный уровень ИЛ-6 может быть компенсаторным механизмом из ослабленного вирусного ответа. Поэтому снижение уровня ИЛ-6, вызванное тоцилизумабом, может способствовать усилению репликации вируса [37].
Согласно исследованию X. Xu и соавт. [48], в котором принял участие 21 пациент с COVID-19, добавление тоцилизумаба в дозе 400 мг (до 800 мг) к стандартному лечению оказалось эффективным. В течение нескольких дней у пациентов существенно снизились симптомы заболевания. Уровень лимфоцитов вернулся к норме у 52,6 % пациентов. Кроме того, уровень ИЛ-6 и СРБ был значительно снижен у 90 % пациентов. Всех пациентов выписали в среднем через 15,1 дня после начала лечения тоцилизумабом.
T. Klopfenstein и соавт. [28] оценивали эффект тоцилизумаба на смертность и/или необходимость в ИВЛ у 30 пациентов с тяжелой формой COVID-19. Группа сравнения состояла из 176 пациентов, не получавших тоцилизумаб. Это было ретроспективное исследование случай – контроль. Авторы сделали вывод, что лечение тоцилизумабом приводит к значительно более низкому уровню смертности и/или потребности в ИВЛ (27 и 52 % соответственно, p = 0,009) .
Применение олокизумаба продемонстрировало положительное влияние на клинические и лабораторные показатели в исследовании В.Н. Антонова и соавт. [1]. Прежде всего, это влияние ЛП на выраженность клинических показателей в виде улучшения общего состояния уже в первые сутки наблюдения, снижение температуры тела до нормальных значений.
Проведенные клинические исследования свидетельствуют об эффективности олокизумаба. Тем не менее необходим постоянный мониторинг состояния пациента, так как в редких случаях ЛП могут привести к ухудшению течения заболевания.
Кортикостероиды
Кортикостероиды, включая глюкокортикоиды и минералокортикоиды, зарекомендовали себя как иммунодепрессанты и противовоспалительные ЛП для лечения таких состояний, как астма, аллергия, септический шок, рассеянный склероз и заболевания тканей легких. Однако использование этих ЛП ограничено их массивными вероятными побочными эффектами, такими как гипергликемия, гипертония, инфекция, остеопороз, задержка роста, атрофия кожи, глаукома и катаракта [41].
Исследование RECOVER направлено на оценку уровня смертности через 28 дней после начала лечения. В исследовании приняло участие 2104 пациента, получающих дексаметазон перорально или внутривенно в дозе 6 мг в день в течение 10 дней плюс стандартное лечение, и 4321 пациент, получающий только стандартное лечение. Согласно предварительному аналитическому отчету, из 6425 пациентов 22,9 % (n = 482) в группе дексаметазона и 25,7 % (n = 1110) в группе стандартной терапии умерли в течение 28 дней после рандомизации (p < 0,001). В группе дексаметазона регистрировали более низкий уровень смертности среди пациентов, которым требовалась ИВЛ (29,3 против 41,4 %) и кислородная поддержка (23,3 против 26,2 %) [21].
Всемирная организация здравоохранения провела оценку фактических данных, оценив связь между кортикостероидами и смертностью пациентов в критическом состоянии, инфицированных COVID-19. Метаанализ включает 7 исследований (DEXA-COVID 19, RECOVERY, REMAP-CAP, Code, CAPCOVID, COVIDSTEROID и Steroids-SARI). Из 1703 пациентов, участвовавших в исследовании, 678 получали кортикостероиды (3 РКИ дексаметазона, 3 РКИ гидрокортизона, 1 РКИ метилпреднизолона), 1025 получали стандартную терапию или плацебо. 222 пациента (32 %) в группе кортикостероидов и 425 пациентов (40 %) в группе стандартного лечения или плацебо умерли (p < 0,001) в течение 28 дней. Дексаметазон и гидрокортизон одинаково снижали смертность [46].
Q. Li и соавт. [30] оценивали эффект раннего введения кортикостероидов в низкой дозе в течение короткого срока у 475 госпитализированных пациентов с умеренной пневмонией (поражено 25–50 % легких), связанной с COVID-19. Метилпреднизолон в дозе 20 или 40 мг в сутки в течение 3–5 дней назначали внутривенно 50 пациентам, 5 пациентов получали преднизолон в дозе 20 мг в сутки в течение трех дней. 420 пациентов не получали кортикостероидную терапию [30].
По результатам клинического исследования у пациентов в группе кортикостероидов наблюдалось существенное увеличение продолжительности лихорадки, элиминации вируса и пребывания в больнице. У большого количества пациентов в группе кортикостероидов течение заболевания ухудшилось до тяжелого состояния. Таким образом, кортикостероидная терапия не рекомендована при умеренной пневмонии (поражение легких 25–50 %) [24].
В ретроспективном исследовании M.J. Keller и соавт. [26] также оценивали эффект раннего введения кортикостероидов на смертность и потребность в ИВЛ у 1806 стационарных пациентов с COVID-19. Из 1806 пациентов 140 получали кортикостероиды в течение первых 48 ч после поступления. Терапия кортикостероидами у пациентов с исходным уровнем СРБ 20 мг/л и более значительно снижала смертность или потребность в ИВЛ. Напротив, у пациентов с уровнем СРБ менее 10 мг/л смертность или потребность в ИВЛ увеличились [26].
В исследовании А.А. Чугунова и соавт. [3] у пациентов, принимавших метилпреднизолон, отмечалось уменьшение сроков купирования клинических проявлений и восстановление сатурации.
Таким образом, при применении глюкокортикостероидов отмечается снижение смертности у пациентов в тяжелом состоянии и потребности в ИВЛ, тогда как их использование у пациентов со среднетяжелым течением заболевания неэффективно и приводит к увеличению тяжести заболевания.
Заключение
Пандемия COVID-19 унесла много жизней во всем мире. В настоящее время исследователи изучают потенциальную роль более 60 ЛП для лечения этого заболевания.
Хотя в этой статье обобщены текущие данные, относящиеся к нескольким из основных исследуемых препаратов, используемых в клинических исследованиях для лечения пациентов с COVID-19, по состоянию на 15 августа 2021 г. зарегистрированных лекарств для лечения этого заболевания нет.
В статье представлен обзор результатов клинических исследований основных ЛП, которые в настоящее время активно изучаются на предмет потенциального лечения при COVID-19, с их возможными преимуществами и проблемами использования в клинической практике.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Об авторах
Ярослав Евгеньевич Широбоков
ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Автор, ответственный за переписку.
Email: yshirobokov@gmail.com
аспирант кафедры управления и экономики фармации
Россия, СамараЕлена Павловна Гладунова
ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Email: epg87@mail.ru
доктор фармацевтических наук, профессор кафедры управления и экономики фармации, доцент
Россия, СамараЕлена Александровна Бородулина
ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Email: borodulinbe@yandex.ru
доктор медицинских наук, заведующая кафедрой фтизиатрии и пульмонологи, профессор
Россия, СамараСписок литературы
- Антонов В.Н., Игнатов Г.Л., Прибыткова О.В. и др. Опыт применения олокизумаба у больных COVID-19 // Терапевтический архив. 2020. Т. 92, № 12. С. 148–154. doi: 10.26442/00403660.2020.12.200522
- Львов Д.К., Колобухина Л.В., Дерябин П.Г. Коронавирусная инфекция. Тяжелый острый респираторный синдром // Инфекционные болезни: Новости. Мнения. Обучение. 2015. № 4(13). С. 35–42.
- Чугунов А.А., Салухов В.В., Данцева О.В. и др. Некоторые аспекты применения глюкокортикоидных препаратов в комплексном лечении новой коронавирусной инфекции // Медицинский альянс. 2021. Т. 9, № 1. С. 43–51. doi: 10.36422/23076348-2021-9-1-43-51
- Alhumaid S., Mutair A.A., Alawi Z.A. et al. Efficacy and safety of lopinavir/ritonavir for treatment of COVID-19: a systematic review and meta-analysis // Trop. Med. Infect. Dis. 2020. Vol. 5, No. 4. Р. 180. doi: 10.3390/tropicalmed5040180
- Aouba A., Baldolli A., Geffray L. et al. Targeting the inflammatory cascade with anakinra in moderate to severe COVID-19 pneumonia: case series // Ann. Rheum. Dis. 2020. Vol. 79, No. 10. Р. 1381–1382. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217706
- Beigel J.H., Tomashek K.M., Dodd L.E. et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19 – final report // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 383, No. 19. Р. 1813–1826. doi: 10.1056/NEJMoa2007764
- ClinicalTrials.gov [Электронный ресурс]. Bevacizumab in severe or critically severe patients with COVID-19 pneumonia (BEST-CP). Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04275414?term=NCT04275414&draw=2&rank=1. Дата обращения: 07.03.2021.
- Islam M.A., Mazumder M.A., Akhter N. et al. Extraordinary survival benefits of severe and critical patients with COVID-19 by immune modulators: The outcome of a clinical trial in Bangladesh // Euroasian J. Hepatogastroenterol. 2020. Vol. 10, No. 2. P. 68–75. doi: 10.5005/jp-journals-10018-1327
- Cai Q., Yang M., Liu D. et al. Experimental treatment with favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study // Engineering (Beijing). 2020. Vol. 6, No. 10. P. 1192–1198. doi: 10.1016/j.eng.2020.03.007
- Cavalli G., De Luca G., Campochiaro C. et al. Interleukin-1 blockade with high-dose anakinra in patients with COVID-19, acute respiratory distress syndrome, and hyperinflammation: a retrospective cohort study // Lancet Rheumatol. 2020. Vol. 2, No. 6. Р. e325–e331. doi: 10.1016/S2665-9913(20)30127-2
- Chen J., Xia L., Liu L. et al. Antiviral activity and safety of darunavir/cobicistat for the treatment of COVID-19 // Open Forum. Infect. Dis. 2020. Vol. 7, No. 7. P. ofaa241. doi: 10.1093/ofid/ofaa241
- Chen P., Nirula A., Heller B. et al. SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody LY-CoV555 in Outpatients with COVID-19 // N. Engl. J. Med. 2021. Vol. 384, No. 3. Р. 229–237. doi: 10.1056/NEJMoa2029849
- Chiba S. Effect of early oseltamivir on outpatients without hypoxia with suspected COVID-19 // Wien. Klin. Wochenschr. 2021. Vol. 133, No. 7–8. P. 292–297. doi: 10.1007/s00508-020-01780-0
- Elavarasi A., Prasad M., Seth T. et al. Chloroquine and hydroxychloroquine for the treatment of COVID-19: a systematic review and meta-analysis // J. Gen. Intern. Med. 2020. Vol. 35, No. 11. Р. 3308–3314. doi: 10.1007/s11606-020-06146-w
- FDA.gov [Электронный ресурс]. Fact sheet for Healthcare Providers: emergency Use Authorization (EUA) of Bamlanivimab. 2020. Режим доступа: https://www.fda.gov/media/143603/download. Дата обращения: 16.08.2021.
- Gagneur A., Vallet S., Talbot P.J. et al. Outbreaks of human coronavirus in a paediatric and neonatal intensive care unit // Eur. J. Pediatr. 2008. Vol. 167, No. 12. Р. 1427–1434. doi: 10.1007/s00431-008-0687-0
- Ge H., Wang X., Yuan X. et al. The epidemiology and clinical information about COVID-19 // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2020. Vol. 39, No. 6. Р. 1011–1019. doi: 10.1007/s10096-020-03874-z
- Grein J., Ohmagari N., Shin D. et al. Compassionate use of remdesivir for patients with severe COVID-19 // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 382, No. 24. Р. 2327–2336. doi: 10.1056/NEJMoa2007016
- Gremese E., Cingolani A., Bosello S.L. et al. Sarilumab use in severe SARS-CoV-2 pneumonia // E. Clinical Medicine. 2020. Vol. 27. Р. 100553. doi: 10.1016/j.eclinm.2020.100553
- Harapan H., Itoh N., Yufika A. et al. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): A literature review // Infect. Public Health. 2020. Vol. 13, No. 5. Р. 667–673. doi: 10.1016/j.jiph.2020.03.019
- Horby P., Lim W.S., Emberson J.R. et al. Dexamethasone in hospitalized patients with COVID-19 // N. Engl. J. Med. 2021. Vol. 384, No. 8. Р. 693–704. doi: 10.1056/NEJMoa2021436
- Horby P., Mafham M., Linsell L. et al. Effect of hydroxychloroquine in hospitalized patients with Covid-19 // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 383, No. 21. Р. 2030–2040. doi: 10.1056/NEJMoa2022926
- Huang D., Yu H., Wang T. et al. Efficacy and safety of umifenovir for coronavirus disease 2019 (COVID-19): A systematic review and meta-analysis // J. Med. Virol. 2021. Vol. 93, No. 1. Р. 481–490. doi: 10.1002/jmv.26256
- Huet T., Beaussier H., Voisin O. et al. Anakinra for severe forms of COVID-19: a cohort study // Lancet Rheumatol. 2020. Vol. 2, No. 7. Р. e393–e400. doi: 10.1016/S2665-9913(20)30164-8
- Hung I.F., Lung K.C., Tso E.Y. et al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial // Lancet. 2020. Vol. 395, No. 10238. Р. 1695–1704. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31042-4
- Keller M.J., Kitsis E.A., Arora S. et al. Effect of systemic glucocorticoids on mortality or mechanical ventilation in patients with COVID-19 // J. Hosp. Med. 2020. Vol. 15, No. 8. Р. 489–493. doi: 10.12788/jhm.3497
- Kim E.J., Choi S.H., Park J.S. et al. Use of darunavir-cobicistat as a treatment option for critically ill patients with SARS-CoV-2 infection // Yonsei. Med. J. 2020. Vol. 61, No. 9. Р. 826–830. doi: 10.3349/ymj.2020.61.9.826
- Klopfenstein T., Zayet S., Lohse A.S. et al. Impact of tocilizumab on mortality and/or invasive mechanical ventilation requirement in a cohort of 206 COVID-19 patients // Int. J. Infect. Dis. 2020. Vol. 99. Р. 491–495. doi: 10.1016/j.ijid.2020.08.024
- Lescure F.X., Honda H., Fowler R.A. et al. Sarilumab COVID-19 Global Study Group. Sarilumab in patients admitted to hospital with severe or critical COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet Respir. Med. 2021. Vol. 9, No. 5. P. 522–532. doi: 10.1016/S2213-2600(21)00099-0
- Li Q., Li W., Jin Y. et al. Efficacy evaluation of early, low-dose, short-term corticosteroids in adults hospitalized with non-severe COVID-19 pneumonia: a retrospective cohort study // Infect. Dis. Ther. 2020. Vol. 9, No. 4. Р. 823–836. doi: 10.1007/s40121-020-00332-3
- Luo P., Liu Y., Qiu L. et al. Tocilizumab treatment in COVID-19: A single center experience // J. Med. Virol. 2020. Vol. 92, No. 7. Р. 814–818. doi: 10.1002/jmv.25801
- Memorandum Explaining Basis for Revocation of Emergency Use Authorization for Emergency Use of Chloroquine Phosphate and Hydroxychloroquine Sulfate. FDA. 2021.
- Nojomi M., Yassin Z., Keyvani H. et al. Effect of Arbidol (Umifenovir) on COVID-19: a randomized controlled trial // BMC Infect. Dis. 2020. Vol. 20, No. 1. Р. 954. doi: 10.1186/s12879-020-05698-w
- Pan H., Peto R., Henao-Restrepo A.M. et al. Repurposed antiviral drugs for Covid-19 – interim WHO solidarity trial results // N. Engl. J. Med. 2021. Vol. 384, No. 6. Р. 497–511. doi: 10.1056/NEJMoa2023184
- Pang J., Xu F., Aondio G. et al. Efficacy and tolerability of bevacizumab in patients with severe COVID-19 // Nat. Commun. 2021. Vol. 12, No. 1. Р. 814. doi: 10.1038/s41467-021-21085-8
- Principi N., Bosis S., Esposito S. Effects of coronavirus infections in children // Emerg. Infect. Dis. 2010. Vol. 16, No. 2. Р. 183–188. doi: 10.3201/eid1602.090469
- Radbel J., Narayanan N., Bhatt P.J. Use of tocilizumab for COVID-19-induced cytokine release syndrome: a cautionary case report // Chest. 2020. Vol. 158, No. 1. Р. e15–e19. doi: 10.1016/j.chest.2020.04.024
- RECOVERY Collaborative Group. Lopinavir-ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial // Lancet. 2020. Vol. 396, No. 10259. Р. 1345–1352. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32013-4
- Shrestha D.B., Budhathoki P., Khadka S. et al. Favipiravir versus other antiviral or standard of care for COVID-19 treatment: a rapid systematic review and meta-analysis // Virol. J. 2020. Vol. 17, No. 1. Р. 141. doi: 10.1186/s12985-020-01412-z
- Siordia J.A.Jr., Bernaba M., Yoshino K. et al. Systematic and statistical review of coronavirus disease 19 treatment trials // SN Compr. Clin. Med. 2020. No. 2. P. 1120–1131. doi: 10.1007/s42399-020-00399-6
- Tarighi P., Eftekhari S., Chizari M. et al. A review of potential suggested drugs for coronavirus disease (COVID-19) treatment // Eur. J. Pharmacol. 2021. Vol. 895. Р. 173890. doi: 10.1016/j.ejphar.2021.173890
- Tong S., Su Y., Yu Y. et al. Ribavirin therapy for severe COVID-19: a retrospective cohort study // Int. J. Antimicrob. Agents. 2020. Vol. 56, No. 3. Р. 106114. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.106114
- Verdugo-Paiva F., Izcovich A., Ragusa M., Rada G. Lopinavir-ritonavir for COVID-19: A living systematic review // Medwave. 2020. Vol. 20, No. 6. Р. e7967. doi: 10.5867/medwave.2020.06.7966
- FDA.gov [Электронный ресурс]. Veklury (remdesivir) EUA Letter of Approval, reissued 2020 Nov 22. Режим доступа: https://www.fda.gov/media/143188/download. Дата обращения: 16.08.2021.
- Wang D., Hu B., Hu C. et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China // JAMA. 2020. Vol. 323, No. 11. Р. 1061–1069. doi: 10.1001/jama.2020.1585
- WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group. Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically ill patients with COVID-19: A meta-analysis // JAMA. 2020. Vol. 324, No. 13. Р. 1330–1341. doi: 10.1001/jama.2020.17023
- Wu C., Liu Y., Yang Y. et al. Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods // Acta. Pharm. Sin. B. 2020. Vol. 10, No. 5. Р. 766–788. doi: 10.1016/j.apsb.2020.02.008
- Xu X., Han M., Li T. et al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2020. Vol. 117, No. 20. Р. 10970–10975. doi: 10.1073/pnas.2005615117
- Young B., Tan T.T., Leo Y.S. The place for remdesivir in COVID-19 treatment // Lancet Infect. Dis. 2021. Vol. 21, No. 1. Р. 20–21. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30911-7