Overview of clinical trials of drugs for the treatment of patients with new coronavirus infection (COVID-19)

Full Text

Обоснование

В конце 2019 г. в Ухане (провинция Хубэй, Китай) были зарегистрированы случаи пневмонии, вызванной SARS-CoV-2. В последующем новая коронавирусная инфекция (COVID-19) быстро распространилась по всему миру, затронув более 200 стран. Данный вирус характеризуется высокой контагиозностью, быстрым развитием двусторонних пневмоний, сопровождающихся дыхательной недостаточностью и острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), а также высокой смертностью среди людей пожилого возраста и пациентов с сопутствующими заболеваниями [17, 20].

Инфекция распространяется воздушно-капельным, фекально-оральным и контактным путями. Источником инфекции становятся люди с клинически выраженной или стертой формой заболевания [2, 16, 36].

По состоянию на 25 июля 2020 г. во всем мире было зарегистрировано 15 961 099 случаев заболевания и 643 118 случаев летального исхода. До настоящего времени не существует специальных лекарственных препаратов (ЛП) для лечения данной инфекции. В связи с этим единственный способ борьбы с инфекцией — использование существующих ЛП, у которых хорошо известны механизмы действия, потенциальная эффективность, цитотоксичность и дозировки. Однако, будучи препаратами другой направленности, эффект используемых ЛП не ориентирован полностью на вирус [41, 47].

Цель данного исследования — контент-анализ проводимых клинических исследований, опубликованных по лечению COVID-19, а также результатов обобщения клинического опыта лечения с целью получения представления о потенциально эффективных ЛП.

Материалы и методы

Результаты клинических исследований, опубликованных в PubMed, Medline, eLibrary, Кокрановской библиотеке.

Результаты и их обсуждение

Итогом проведенного обзора стало обобщение результатов клинических исследований потенциальных терапевтических препаратов, используемых в терапии COVID-19.

Противовирусные препараты

Дарунавир/кобицистат

Дарунавир — непептидный ингибитор ВИЧ-1-протеазы с бимодальным механизмом действия, включая подавление димеризации ВИЧ-протеазы и ферментативной активности протеазы. Протеаза SARS-COV-2 является одной из мишеней, потому что ее ингибирование может блокировать вирус [41].

E.J. Kim и соавт. [27] провели ретроспективный обзор амбулаторных карт и историй болезней пациентов с тяжелым острым респираторным синдромом, проходивших лечение в реанимационном отделении в связи с COVID-19. Исследователи сравнивали результаты лечения пациентов, которые в качестве терапии получали дарунавир/кобицистат (группа исследования, n = 14) в дозе 800–150 мг или другие противовирусные препараты (контрольная группа, n = 96). Согласно полученным данным заболевание у пациентов в группе исследования протекало в более легкой форме, а уровень смертности был статистически значимо ниже, чем в контрольной группе [отношение шансов (ОШ) 0,20; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,04–0,89, p = 0,035]. После псевдорандомизации для устранения конфаундинг-эффекта различных факторов, искажающих результаты при сравнении наблюдаемых групп, результат не изменился. В группе исследования была зафиксирована более низкая смертность, чем в контрольной группе (ОШ 0,07; 95 % ДИ 0,01–0,52, p = 0,009). Авторы сделали вывод, что применение дарунавира/кобицистата привело к улучшению выживаемости у пациентов в критическом состоянии с инфекцией SARS-CoV-2.

J. Chen и соавт. [11] провели одноцентровое рандомизированное открытое исследование для оценки эффективности и безопасности дарунавира и кобицистата в лечении пневмонии COVID-19 легкой степени тяжести (выраженность патологических изменений менее 25 %). В исследовании приняло участие 30 пациентов, у которых был подтвержден SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Пациентов рандомизировали на две группы: в исследуемой группе (n = 15) пациенты получали дарунавир/кобицистат в дополнение к ингаляции интерферона альфа-2b в течение 5 дней, а в контрольной группе (n = 15) — только интерферон альфа-2b. Первичной точкой эффективности был отрицательный результат ПЦР на 7-й день после рандомизации. Доля отрицательных результатов ПЦР на 7-е сутки составила 46,7 % (7/15) и 60,0 % (9/15) в исследуемой и контрольной группах (p = 0,72) соответственно. Через 14 дней после рандомизации у одного участника в исследуемой группе состояние ухудшилось до критического уровня, и он прекратил прием препарата, в то время как все пациенты контрольной группы были стабильны (p = 1,0). Частота нежелательных явлений в обеих группах была сопоставима. Таким образом, дополнительный прием дарунавира и кобицистата существенно не увеличил долю ПЦР-отрицательных результатов, хотя лечение пациенты переносили хорошо [11].

Таким образом, ЛП отличается хорошей переносимостью, повышением выживаемости, но не имеет доказанного воздействия на подавление вируса SARS-CoV-2.

Лопинавир/ритонавир

Лопинавир — ингибитор протеазы против ВИЧ-1, который обычно вводят в сочетании с ритонавиром. Ритонавир — ингибитор цитохрома P450 3A, увеличивает период полувыведения лопинавира из плазмы. Ингибируя активность фермента, лекарства предотвращают протеолиз предшественников полипротеина Gag, который вызывает формирование незрелых, неинфекционных вирусных частиц [41].

Возможности использования лопинавира/ритонавира (ЛПВ/РТВ) посвящены клинические исследования S. Alhumaid и соавт. [4], 8 из которых были включены в метаанализ. Однако в большинстве из них не сообщалось о положительных результатах лечения при применении этих ЛП. Что касается времени полного клинического излечения (отсутствие вируса), в трех исследованиях авторы указывали на меньшее время в днях для его достижения у пациентов в группе ЛПВ/РТВ по сравнению с пациентами, которые не получали противовирусного лечения (–0,81 день; 95 % ДИ –4,44–2,81; p = 0,007). При этом общий эффект не был статистически значимым (p = 0,66). При сравнении результатов лечения пациентов, получавших умифеновир, положительный эффект наблюдался, но также не был статистически значимым (p = 0,09). Относительно времени до нормализации температуры тела и облегчения кашля, авторы заметили, что ЛПВ/РТВ не обладал какими-либо преимуществами по сравнению с умифеновиром. Результаты таких крупных клинических исследований, как RECOVERY [38] и SOLIDARITY [34], показали, что применение ЛПВ/РТВ не снижает смертность, потребность в инвазивной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) или продолжительность госпитализации. В процессе применения ЛПВ/РТВ чаще сообщалось о побочных эффектах (n = 84) по сравнению с другими противовирусными ЛП и отсутствием противовирусного лечения. Обзор проведенных клинических исследований не выявил каких-либо значительных преимуществ использования ЛПВ/РТВ для лечения COVID-19 по сравнению со стандартным лечением [4].

Обзор F. Verdugo-Paiva и соавт. [43] состоял из 12 исследований, включая два рандомизированных контролируемых исследования (РКИ), где оценивали добавление ЛПВ/РТВ к стандартному лечению COVID-19. Эти исследования показывают, что ЛПВ/РТВ могут снижать смертность (относительный риск — 0,77; 95 % ДИ 0,45–1,3), но ожидаемая величина абсолютного снижения смертности варьируется в разных группах риска. Применение ЛПВ/РТВ также способствовало снижению риска в необходимости ИВЛ, развития дыхательной недостаточности или ОРДС. Применение ЛПВ/РТВ не привело к какой-либо разнице в продолжительности госпитализации, но последовало увеличение числа общих побочных эффектов [43].

Результаты РКИ свидетельствуют об отсутствии положительных эффектов использования ЛПВ/РТВ и их плохой переносимости пациентами.

Осельтамивир

Осельтамивир — противовирусный препарат, подавляющий нейраминидазу. ЛП блокирует активность различных типов вирусов гриппа A и B. Фермент нейраминидаза, экспрессируемый на поверхности вируса, играет важную роль в проникновении вируса в клетки-хозяева, высвобождении вируса из инфицированных клеток и дальнейшем распространении в организме. Осельтамивир как ингибитор нейраминидазы предотвращает высвобождение вирионов, удерживает их прикрепленными к мембране ранее инфицированных клеток и впоследствии препятствует их распространению в организме [41].

Исследования клинических случаев применения осельтамивира в дозе 75 мг два раза в день показали, что он неэффективен против COVID-19, возможно, потому что вирус SARS-COV-2 не содержит нейраминидазы [41].

Ретроспективное одноцентровое исследование D. Wang и соавт. [45] включало 138 госпитализированных пациентов с подтвержденным диагнозом внебольничной пневмонии, вызванной COVID-19. Все пациенты в этом клиническом исследовании получали антибактериальные ЛП, 90 % пациентов — противовирусную терапию и 45 % — метилпреднизолон. Доза осельтамивира и метилпреднизолона варьировала в зависимости от тяжести заболевания. Результатов, свидетельствующих об эффективности данной комбинации, получено не было [45].

Тем не менее S. Chiba [13] показал эффективность осельтамивира при его раннем применении. В клиническом исследовании приняли участие 16 медицинских работников с подозрением на COVID-19 и члены их семей. У участников не было гипоксии, но была лихорадка. Критериями включения в исследование были температура ≥37,5 °С, один или несколько респираторных симптомов (кашель, мокрота или боль в горле) и отрицательный результат ПЦР на грипп. Если пациенты получали лечение в течение 24 ч после начала лихорадки (≥37,0 °С), то это считалось ранним лечением (n = 10), через 24 ч после начала лихорадки — поздним лечением (n = 6). Пациенты также получали антибактериальные ЛП. Продолжительность лихорадки была статистически значимо короче у пациентов в группе раннего лечения, чем у пациентов в группе позднего лечения (31 ± 21 ч по сравнению с 94 ± 38 ч; p < 0,001). Время от пика до спада заболевания было также статистически значимо короче при раннем начале лечения, чем при позднем (24 ± 24 против 70 ± 50 ч; p < 0,05). Время от начала заболевания до пика заболевания также было короче при раннем начале лечения (7–8 ч против 24–16 ч; p < 0,05). Сравнение максимальной температуры не показало статистически значимой разницы между группами (38,1 ± 0,6 °C против 38,0 ± 0,9 °C; p = 0,80). Результаты исследования говорят о том, что раннее применение осельтамивира в сочетании с антибактериальной терапией может снизить продолжительность лихорадки у больных без гипоксии [13].

Таким образом, применение осельтамивира на раннем этапе может снизить продолжительность лихорадки и пика заболевания, однако его применение в разгар заболевания является неэффективным.

Умифеновир

Умифеновир — противовирусный ЛП широкого спектра действия. Вирусные гликопротеины, ответственные за слияние и клеточное распознавание, подвергаются воздействию умифеновира, который взаимодействует с их ароматическими остатками. Впоследствии умифеновир вмешивается в клатрин-опосредованный экзоцитоз через взаимодействие с плазматической мембраной или непосредственно интеркалируется в мембранные липиды, в частности, через ингибирование гемагглютинина [41].

D. Huang и соавт. [23] провели анализ результатов клинического исследования по использованию умифеновира с целью оценки его эффективности и безопасности. Всего были проанализированы результаты 12 исследований с участием 1052 пациентов. Авторы изучили как ретроспективные, так и проспективные исследования. В качестве первичной конечной точки рассматривали конверсию с положительного на отрицательный показатель нуклеиновой кислоты SARS-CoV-2. По этому признаку между пациентами, получающими арбидол, и пациентами в контрольной группе статистически значимой разницы не было обнаружено (стандартное отклонение (СО) 0,09; 95 % ДИ –1,48–1,65). Применение умифеновира не привело к увеличению доли отрицательных результатов ПЦР на 7-й день лечения (отношение риска (ОР) 1,09; 95 % ДИ 0,91–1,31), однако увеличило долю отрицательных результатов ПЦР на 14-й день лечения (ОР 1,27; 95 % ДИ 1,04–1,55). Между группами также не было статистически значимых различий по вторичным конечным точкам (снижение температуры тела, облегчение кашля и продолжительность госпитализации) (СО 1,34; 95 % ДИ –2,08–4,76) [23].

Эффективность умифеновира была показана в исследовании M. Nojomi и соавт. [33]. Это было открытое РКИ, в котором приняли участие 100 пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19. Пациентов рандомизировали на две группы: в первой группе (n = 50) пациенты получали гидроксихлорохин с последующим переходом на Калетру (ЛПВ/РТВ); во второй группе (n = 50) — гидроксихлорохин с последующим переходом на умифеновир. Около 6,7 % пациентов в первой группе нуждались в госпитализации в отделение интенсивной терапии (ОИТ) по сравнению с 18,6 % пациентов во второй группе. Продолжительность госпитализации у пациентов, получающих умифеновир, была статистически значимо меньше, чем у пациентов, получающих Калетру (7,2 против 9,6 дней; p = 0,02). Тяжесть заболевания, основанная на результатах компьютерной томографии (КТ) и рентгенографии грудной клетки, значительно различалась через 30 дней госпитализации, несмотря на почти одинаковую степень тяжести в день госпитализации. Умеренная пневмония (поражено 25–50 % легких) после проведения КТ была у 81 % пациентов, получающих умифенофир, и у 53,2 % — Калетру. После проведения рентгенографии этот показатель составил 96 и 67 % соответственно. Время до купирования лихорадки было почти одинаковым в двух группах (2,7 против 3,1 дня для умифеновира и Калетры соответственно). Периферическая кислородная сатурация статистически значимо различалась через 7 дней приема в двух группах (94 против 92 % для умифеновира и Калетры соответственно; p = 0,02). Авторы пришли к выводу, что применение Арбидола приводило к улучшению клинических и лабораторных показателей [33].

Применение умифеновира может быть эффективно при его комбинировании с другими ЛП. Однако в большинстве РКИ умифеновир не показал эффективности в отношении увеличения доли отрицательных результатов ПЦР.

Фавипиравир

Фавипиравир был представлен в Японии для лечения новых или вновь появляющихся штаммов вирусов гриппа в 2014 г. Он подвергается внутриклеточному рибозилированию и фосфорилированию, активируется и включается в вирусную РНК посредством замены пуриновыми нуклеозидами. Впоследствии РНК-зависимая РНК-полимераза подвергается ингибированию, что предотвращает удлинение цепи РНК и вирусную пролиферацию [41].

Согласно анализу D.B. Shrestha и соавт. [39], применение фавипиравира у пациентов с SARS-CoV-2 приводит к улучшению клинических симптомов. Группа, где фавипиравир добавляли к стандартному лечению, рассматривалась как группа исследования, а стандартное лечение с другими противовирусными ЛП и поддерживающей терапией — как контрольная группа. Согласно полученным данным, на 14-й день лечения у пациентов, получающих фавипиравир, наблюдалось статистически значимое улучшение симптомов заболевания по сравнению с пациентами из контрольной группы (ОР = 1,29; 95 % ДИ 1,08–1,54). Ухудшение течения заболевания у пациентов в группе исследования наблюдалось реже, чем в контрольной группе, однако разница не была статистически значимой (ОШ = 0,59; 95 % ДИ 0,30–1,14). Метаанализ не выявил значительных различий между двумя группами в отношении элиминации вируса (день 14-й; ОР = 1,06, 95 % ДИ 0,84–1,33), необходимости в ИВЛ или кислородной поддержке (ОШ = 0,76; 95 % ДИ 0,42–1,39) и нежелательных явлений (ОШ = 0,6; 95 % ДИ 0,13–3,57).

Согласно анализу J.A. Siordia и соавт. [40], при применении фавипиравира наблюдается более быстрая элиминация вируса, чем при применении ЛПР/РТР и умифеновира.

В открытом контролируемом исследовании Q. Cai и соавт. [9] у пациентов, которые получали фавипиравир в дозе 1600 мг 2 раза в день в первый день и 600 мг 2 раза в день в дни 2–14-й (n = 35), время элиминации вируса было статистически значимо короче, чем у пациентов, получающих ЛПР/РТР в дозе 400/100 мг в течение 14 дней (n = 45). Данный показатель составил 4 и 11 дней соответственно (p < 0,001) [9].

Полученные результаты демонстрируют, что использование фавипиравира приводит к более быстрой элиминации вируса по сравнению с другими ЛП, применяемыми для лечения COVID-19.

Ремдесивир

Ремдесивир представляет собой низкомолекулярное пролекарство монофосфорамидата и является аналогом аденозина, блокирующим РНК-зависимую РНК-полимеразу через свой нуклеозидный компонент. ЛП работает после проникновения вируса в клетку-хозяина [41].

J.H. Beigel и соавт. [6] провели двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности внутривенного введения ремдесивира у взрослых пациентов с диагнозом COVID-19 и наличием инфекции нижних дыхательных путей. В исследовании приняли участие 1062 пациента, из которых 541 получал внутривенно ремдесивир (нагрузочная доза 200 мг в 1-й день, затем 100 мг ежедневно в течение 9 дней), а 521 человек получал плацебо. Среднее время выздоровления у пациентов в группе ремдесивира составляло 10 дней (95 % ДИ 9–11), по сравнению с 15 днями у пациентов в группе плацебо. У пациентов, получавших ремдесивир, клиническое улучшение симптомов заболевания на 15-й день регистрировалось чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, (ОШ = 1,5; 95 % ДИ 1,2–1,9). По критерию Каплана – Мейера, смертность на 15-й день лечения составила 6,7 % среди пациентов, получавших ремдесивир, и 11,9 % среди пациентов, получавших плацебо, 11,4 % для ремдесивира и 15,2 % для плацебо на 29-й день (ОШ = 0,73; 95 % ДИ 0,52–1,03). Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 131 из 532 пациентов, получавших ремдесивир (24,6 %), и у 163 из 516 пациентов, получавших плацебо (31,6 %).

J. Grein и соавт. [18] провели анализ амбулаторных карт и историй болезней пациентов с диагнозом COVID-19, которые получали ремдесивир. Из 53 пациентов 22 находились в США, 22 — в Европе или Канаде и 9 — в Японии. В начале лечения 30 пациентов (57 %) находились на ИВЛ и 4 (8 %) — на экстракорпоральной мембранной оксигенации. В течение 18 дней у 36 пациентов (68 %) отмечалось улучшение в отношении показателей кислородного статуса, в том числе 17 из 30 пациентов (57 %), находившихся на ИВЛ, были экстубированы. Всего было выписано 25 пациентов (47 %), 7 пациентов (13 %) умерли. Смертность составила 18 % (6 из 34) среди пациентов, находившихся на ИВЛ, и 5 % (1 из 19) среди тех, кто не находился на ИВЛ.

Ремдесивир — единственный ЛП, одобренный управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения COVID-19 [44]. Для пациентов с легким или умеренным течением заболевания применение ремдесивира не рекомендовано. Тем не менее для тех, кто нуждается в респираторной поддержке, применение ремдесивира сокращает время улучшения и снижает риск прогрессирования заболевания [49].

Таким образом, использование ремдесивира оправдано у пациентов с тяжелым течением заболевания.

Рибавирин

Как аналог гуанозина, рибавирин предотвращает репликацию РНК и ДНК вируса и ингибирует кэппинг РНК, что приводит к деградации РНК. Он также ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу, что предотвращает образование естественного гуанозина [41].

Целью ретроспективного когортного исследования S. Tong и соавт. [42] являлось сравнение результатов лечения при применении рибавирина и поддерживающей терапии у пациентов с COVID-19. Авторы проанализировали истории болезней 115 пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19. Из 115 пациентов 44 получали рибавирин внутривенно (исследуемая группа), 71 — другое лечение (контрольная группа). Исходные лабораторные и клинические характеристики обеих групп были схожими. Время конверсии с положительного на отрицательный показатель нуклеиновой кислоты SARS-CoV-2 в группе рибавирина составило 12,8 ± 4,1 дня по сравнению с 14,1 ± 3,5 днями в контрольной группе (p = 0,314). В группе рибавирина умерли 7 из 41 пациента (17,1 %) по сравнению с 17 из 69 (24,6 %) в контрольной группе (p = 0,475). Это позволило исследователям сделать вывод, что у пациентов с тяжелой формой COVID-19 терапия рибавирином не привела к сокращению времени конверсии с положительного на отрицательный показатель нуклеиновой кислоты SARS-CoV-2 и не привела к снижению уровня смертности [42].

Применение препарата в качестве монотерапии недостаточно изучено и редко используется, но его можно применять как средство комбинированной терапии.

В многоцентровом проспективном открытом рандомизированном исследовании фазы 2 I.F. Hung и соавт. [25] оценивали эффективность тройной комбинации интерферона бета-1b, ЛПР/РТР и рибавирина. Пациентов рандомизировали на две группы: в первой группе получали комбинацию лопинавира в дозе 400 мг и ритонавира в дозе 100 мг, рибавирина в дозе 400 мг каждые 12 ч и трех доз 8 млн МЕ интерферона бета-1b через день (комбинированная группа, n = 86); во второй группе получали лопинавир в дозе 400 мг и ритонавир в дозе 100 мг каждые 12 ч (контрольная группа, n = 41). Длительность лечения составила 14 дней. Первичной конечной точкой было получение отрицательного результата ПЦР. Среднее время от начала лечения до получения отрицательного результата ПЦР было меньше у пациентов в комбинированной группе (7 дней [межквартильный размах 5–11]), чем у пациентов в контрольной группе (12 дней [межквартильный размах 8–15]; ОР = 4,37; 95 % ДИ 1,86–10,24; p = 0,0010).

Противомалярийные препараты

Хлорохин и гидроксихлорохин

Хлорохин и гидроксихлорохин — противомалярийные ЛП, подавляющие жизненно важные функции лизосом за счет повышения pH, что приводит к блокированию опосредованного эндосомами проникновения вируса [41].

В обзоре А. Elavarasi и соавт. [14], в который вошло 12 обсервационных и РКИ, авторы сделали вывод, что использование гидроксихлорохина и хлорохина не улучшает клинические исходы у пациентов с COVID-19. Метаанализ включенных исследований не выявил существенного снижения смертности при использовании гидроксихлорохина (ОР = 0,98; 95 % ДИ 0,66–1,46), времени до разрешения лихорадки (средняя разница — 0,54 дня) или клинического ухудшения/развития ОРДС (ОР = 0,90; 95 % ДИ 0,47–1,71). При этом при использовании гидроксихлорохина зафиксирован более высокий риск отклонений в электрокардиограмме (ОР = 1,46; 95 % ДИ 1,04–2,06) [14].

Большое РКИ P. Horby и соавт. [22] подтвердило, что назначение гидроксихлорохина и хлорохина не рекомендовано для лечения пациентов с COVID-19. Эти ЛП не ассоциировались со снижением уровня смертности и не влияли на скорость выздоровления.

15 июня 2020 г. FDA официально выступило с заявлением, что гидроксихлорохин и хлорохин не эффективны для лечения пациентов с COVID-19 [32].

Иммунодепрессанты

Анакинра

Анакинра представляет собой биологический рекомбинантный негликозилированный антагонист человеческого рецептора интерлейкина-1 (ИЛ-1) с коротким периодом полураспада и приемлемым профилем безопасности для нейтрализации гипервоспалительного заболевания, связанного с COVID-19, с тяжелым респираторным синдромом. ИЛ-1 играет важную роль в стимуляции выработки воспалительных цитокинов и TNF-α. Анакинра блокирует действие ИЛ-1, что приводит к подавлению воспалительных реакций [41].

В когортном исследовании T. Huet и соавт. [24] оценивали эффективность анакинры у пациентов с тяжелым респираторным синдромом, вызванным COVID-19. 54 пациента получали препарат в дозе 100 мг подкожно 2 раза в день в течение 72 ч, а затем в дозе 100 мг 1 раз в день в течение 7 дней вместе со стандартной схемой лечения, состоящей из пероральных средств (10-дневный курс гидроксихлорохина 600 мг/сут, 5-дневный курс азитромицина 250 мг/сут) и антибиотиков для внутривенного применения (цефтриаксон 1 г/сут или амоксициллин 3 г/сут) в течение 7 дней. 44 пациента находились только на стандартной схеме лечения. Некоторым пациентам внутривенно болюсно вводили метилпреднизолон в дозе 500 мг.

Согласно полученным данным, меньшее число пациентов, получавших анакинру, было госпитализировано в ОИТ и находилось на ИВЛ. В группе анакинры зафиксирована также меньшая смертность. Потребность в ИВЛ или летальный исход зарегистрировали у 13 (25 %) из 52 пациентов в группе анакинры в сравнении с 32 (73 %) из 44 пациентов в контрольной группе (ОР = 0,22; 95 % ДИ 0,11–0,41; р < 0001). Аналогичные результаты наблюдали и по отдельности при оценке частоты летальных исходов (ОР = 0,3; 95 % ДИ 0,12–0,71; p = 0,0063) и потребности в ИВЛ (ОР = 0,22; 95 % ДИ 0,09–0,56; р = 0,0015). В группе анакинры у большего числа пациентов зафиксировано повышение уровня печеночных ферментов, чем у пациентов в контрольной группе [19].

G. Cavalli и соавт. [10] оценивали общую выживаемость, выживаемость у пациентов, не находящихся на ИВЛ, изменения уровня С-реактивного белка (СРБ), респираторную функцию и клинический статус у пациентов, которые получали дополнительное лечение анакинрой [либо 5 мг/кг два раза в день внутривенно (высокая доза), либо 100 мг два раза в день подкожно (низкая доза)]. Полученные результаты сравнивали с ретроспективной когортой пациентов, которые не получали анакинру (группа стандартного лечения).

Через 21 день после начала клинического исследования применение высоких доз анакинры привело к снижению уровня СРБ и улучшению респираторной функции легких у 21 (72 %) из 29 пациентов; 5 (17 %) пациентов находились на ИВЛ и 3 (10 %) умерли. В группе стандартного лечения у 8 (50 %) из 16 пациентов наблюдалось улучшение респираторной функции легких через 21 день; 1 (6 %) пациент находился на ИВЛ и 7 (44 %) умерли. Через 21 день выживаемость составила 90 % в группе высокой дозы анакинры и 56 % — в группе стандартной терапии (p = 0,009). Выживаемость у пациентов, не находящихся на ИВЛ, составила 72 % в группе анакинры по сравнению с 50 % в группе стандартного лечения (p = 0,15). Бактериемия возникла у 4 (14 %) из 29 пациентов, получавших высокие дозы анакинры, и у 2 (13 %) из 16 пациентов, получавших стандартное лечение. Прекращение приема анакинры не сопровождалось рецидивами воспалительного процесса [6].

В открытом исследовании A. Aouba и соавт. [5] приняли участие 9 пациентов с умеренной и тяжелой пневмонией, вызванной COVID-19. Анакинру вводили подкожно в дозе 100 мг каждые 12 ч в течение 3 дней, затем в дозе 100 мг каждые 24 ч в течение 7 дней.

Только у одного пациента (женщина, 46 лет) после введения анакинры развилась острая дыхательная недостаточность, что привело к прекращению лечения и госпитализации в реанимацию. У остальных 8 пациентов наблюдалась положительная динамика. Уровень СРБ неуклонно снижался у всех пациентов (снижение произошло на 6-й день и не было выраженным) и нормализовался у 5 из 8 пациентов на 11-й день. КТ грудной клетки подтвердила прекращение развития очагов поражения. Пациенты, получавшие анакинру, были живы во время последнего наблюдения [3].

Следовательно, результаты проведенных клинических исследований свидетельствуют об эффективности использования анакинры в схеме лечения пациентов с COVID-19 при условии обеспечения постоянного лабораторного контроля за уровнем печеночных ферментов.

Бамланивимаб

Бамланивимаб — нейтрализующее моноклональное антитело IgG₁ против рецептор-связывающего домена спайкового белка SARS-CoV-2. Таким образом, это моноклональное антитело предотвращает вирусное прикрепление и проникновение SARS-CoV-2 в клетки-хозяина и, в результате, вирусную репликацию [41].

В ноябре 2020 г. FDA предоставило разрешение на экстренное применение бамланивимаба при легкой и средней степени тяжести COVID-19. ЛП показан только для взрослых и детей, находящихся на амбулаторном лечении, в возрасте от 12 лет и старше с положительным результатом ПЦР-теста, массой не менее 40 кг и имеющих повышенный риск прогрессирования заболевания до тяжелой формы COVID-19 и/или госпитализации. К другим показателям относятся возраст ≥65 лет и наличие хронического заболевания. Особое внимание уделяется незамедлительному введению бамланивимаба в течение 10 дней с момента появления симптомов или после положительного результата теста. Следует отметить, что этот ЛП не имеет разрешения на использование у пациентов, находящихся на стационарном лечении, или у пациентов, нуждающихся в кислородной поддержке [15].

Разрешение на экстренное использование этого исследуемого моноклонального антитела основано на результатах промежуточного анализа текущего РКИ фазы 2, в котором участвовали 452 пациента с COVID-19 легкой или средней степени тяжести. Лечение проходило амбулаторно. Из 452 пациентов 101 получил препарат в дозе 700 мг, 107 — в дозе 2800 мг, 101 — в дозе 7000 мг и 143 человека получили плацебо. Вирусная нагрузка значительно снизилась при приеме бамланивимаба в дозе 2800 мг по сравнению с пациентами в группе плацебо. Госпитализация, обращения в отделения неотложной помощи и число летальных исходов в течение 28 дней после лечения были значительно ниже в группе бамланивимаба, чем в группе плацебо [12].

Имеющиеся данные свидетельствуют о целесообразности применения бамланивимаба у пациентов, проходящих лечение в амбулаторных условиях. Однако необходимо дождаться окончания КИ и их полных результатов.

Бевацизумаб

Бевацизумаб действует против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и показан для лечения рака. VEGF считается наиболее мощным индуктором проницаемости сосудов. Бевацизумаб связывается с VEGF и подавляет формирование неоваскуляризации, тем самым уменьшая рост опухоли. Последние данные свидетельствуют о высоком уровне VEGF у пациентов с COVID-19 по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Такие факторы, как гипоксия, тяжелое воспаление и активация инфицированного эпителия дыхательных путей, вызывают повышение уровня VEGF. Многочисленные исследования подтвердили фундаментальную роль VEGF для потенциальной клинической цели при остром повреждении легких и ОРДС. Таким образом, использование бевацизумаба в качестве терапии против VEGF может предложить новый подход к лечению острого повреждения легких и ОРДС, вызванных COVID-19 [41].

Эффективность и безопасность бевацизумаба оценивали J. Pang и соавт. [35]. Исследователи набрали 26 пациентов c тяжелой формой COVID-19 и наблюдали за ними в течение 28 дней. Пациенты однократно получали бевацизумаб в дозе 500 мг в виде внутривенной инфузии в течение 90 мин. У пациентов регистрировали значительное увеличение индекса оксигенации (PaO₂/FiO₂) на 1-й и 7-й день после терапии бевацизумабом. Показатель кислородного статуса не ухудшился ни у одного пациента, случаев летального исхода в течение периода наблюдения не было. КТ грудной клетки или рентгеновские снимки показали значительное уменьшение площадей и соотношений поражений в течение 7 дней лечения. Лихорадка у больных исчезла через 3 дня. Наблюдалось увеличение количества периферических лимфоцитов со значительным снижением уровня СРБ. Повышение показателей функции печени было наиболее частым нежелательным явлением. Более 50 % пациентов выписали из больницы [35].

В отношении бевацизумаба было проведено 2 РКИ, результаты которых не опубликованы [7, 8].

Применение бевацизумаба может быть эффективно в отношении респираторного статуса пациента. Однако данный эффект продемонстрирован только в одном клиническом исследовании. Необходимо дождаться публикации полных результатов еще двух РКИ, чтобы cделать окончательный вывод о возможности использования ЛП в лечении пациентов с COVID-19.

Сарилумаб

Сарилумаб как гуманизированное моноклональное антитело ингибирует рецептор ИЛ-6 [41].

Е. Gremese и соавт. [19] провели обсервационное исследование с участием 53 пациентов с COVID-19. Все пациенты получили внутривенную инфузию сарилумаба в дозе 400 мг в 1-й день и последующие 14 дней. Пациенты также получали другие препараты на основании решений врача. Так, 37 (69,8 %) пациентов одновременно получали дарунавир/ритонавир, 13 (24,5 %) — ЛПВ/РТВ, при этом 3 (5,7 %) пациентов не получали противовирусного лечения. Более того, 50 (94,3 %) человек получали гидроксихлорохин, 45 (74,9 %) — гепарин в профилактической дозе и 29 (54,7 %) — азитромицин. Среди всей когорты 39 (73,6 %) пациентов лечились в палатах, 14 (26,4 %) получили свою первую дозу сарилумаба в ОИТ или в течение 24 ч после поступления в ОИТ.

По истечении 19 дней у 89,7 % пациентов значительно улучшилось общее состояние (у 46,1 % через 24 ч, у 61,5 % через 3 дня), 70,6 % были выписаны из больницы и 85,7 % не нуждались в кислородной поддержке. Среди пациентов, получавших сарилумаб в ОИТ, 64,2 % были выписаны из ОИТ в палату, а 35,8 % были живы на момент последнего наблюдения. Общая смертность составила 5,7 % [14].

Компании Sanofi и Regeneron провели многоцентровое двойное слепое исследование фазы 3 для оценки эффективности внутривенного введения сарилумаба в трех дозах. 161 пациент получал препарат в дозе 200 мг, 173 пациента — в дозе 400 мг, 86 пациентов — плацебо [29].

Введение сарилумаба не улучшало клинического течения и исходов заболевания на протяжении всего исследования при сравнении с результатами у пациентов в группе плацебо. У 24–29 % пациентов, получавших сарилумаб, и у 24 % из группы, наблюдались выраженные побочные эффекты. Серьезная инфекция развилась у 11–13 % пациентов в группе сарилумаба и у 12 % — в группе плацебо [44].

Результаты исследования, где сарилумаб применяли в качестве комбинированной терапии, не могут говорить об эффективности ЛП. При этом в клиническом исследовании, где его использовали как средство монотерапии, положительного эффекта не выявлено.

Тоцилизумаб/Олокизумаб

Тоцилизумаб — конкурентный ингибитор передачи сигналов, опосредованной ИЛ-6. ИЛ-6 играет решающую роль в воспалении и иммунных ответах, а его сверхэкспрессия оказывает патологическое влияние на хроническое воспаление и аутоиммунитет [41].

В исследовании P. Luo и соавт. [31] с участием 15 пациентов с COVID-19 8 пациентов получали тоцилизумаб в сочетании с преднизолоном, а 5 пациентов — только тоцилизумаб 2 раза в день или более. ЛП применяли в диапазоне доз от 80 до 600 мг в сутки.

После начала лечения у всех пациентов уровень ИЛ-6 в сыворотке крови снизился по сравнению с исходным уровнем. Уровень СРБ быстро вернулся к норме, но для 4 пациентов, находящихся в критическом состоянии, которые приняли только одну дозу тоцилизумаба, снижение не было статистически значимым. Авторы сделали вывод, что тоцилизумаб эффективен при лечении пациентов с COVID-19 с риском развития цитокинового шторма [25].

Однако было представлено 2 клинических случая ухудшения течения заболевания, несмотря на снижение уровня СРБ после терапии тоцилизумабом. Следует отметить, что тоцилизумаб может ухудшать клиническое течение у больных, усиливая иммуносупрессию. Повышенный уровень ИЛ-6 может быть компенсаторным механизмом из ослабленного вирусного ответа. Поэтому снижение уровня ИЛ-6, вызванное тоцилизумабом, может способствовать усилению репликации вируса [37].

Согласно исследованию X. Xu и соавт. [48], в котором принял участие 21 пациент с COVID-19, добавление тоцилизумаба в дозе 400 мг (до 800 мг) к стандартному лечению оказалось эффективным. В течение нескольких дней у пациентов существенно снизились симптомы заболевания. Уровень лимфоцитов вернулся к норме у 52,6 % пациентов. Кроме того, уровень ИЛ-6 и СРБ был значительно снижен у 90 % пациентов. Всех пациентов выписали в среднем через 15,1 дня после начала лечения тоцилизумабом.

T. Klopfenstein и соавт. [28] оценивали эффект тоцилизумаба на смертность и/или необходимость в ИВЛ у 30 пациентов с тяжелой формой COVID-19. Группа сравнения состояла из 176 пациентов, не получавших тоцилизумаб. Это было ретроспективное исследование случай – контроль. Авторы сделали вывод, что лечение тоцилизумабом приводит к значительно более низкому уровню смертности и/или потребности в ИВЛ (27 и 52 % соответственно, p = 0,009) .

Применение олокизумаба продемонстрировало положительное влияние на клинические и лабораторные показатели в исследовании В.Н. Антонова и соавт. [1]. Прежде всего, это влияние ЛП на выраженность клинических показателей в виде улучшения общего состояния уже в первые сутки наблюдения, снижение температуры тела до нормальных значений.

Проведенные клинические исследования свидетельствуют об эффективности олокизумаба. Тем не менее необходим постоянный мониторинг состояния пациента, так как в редких случаях ЛП могут привести к ухудшению течения заболевания.

Кортикостероиды

Кортикостероиды, включая глюкокортикоиды и минералокортикоиды, зарекомендовали себя как иммунодепрессанты и противовоспалительные ЛП для лечения таких состояний, как астма, аллергия, септический шок, рассеянный склероз и заболевания тканей легких. Однако использование этих ЛП ограничено их массивными вероятными побочными эффектами, такими как гипергликемия, гипертония, инфекция, остеопороз, задержка роста, атрофия кожи, глаукома и катаракта [41].

Исследование RECOVER направлено на оценку уровня смертности через 28 дней после начала лечения. В исследовании приняло участие 2104 пациента, получающих дексаметазон перорально или внутривенно в дозе 6 мг в день в течение 10 дней плюс стандартное лечение, и 4321 пациент, получающий только стандартное лечение. Согласно предварительному аналитическому отчету, из 6425 пациентов 22,9 % (n = 482) в группе дексаметазона и 25,7 % (n = 1110) в группе стандартной терапии умерли в течение 28 дней после рандомизации (p < 0,001). В группе дексаметазона регистрировали более низкий уровень смертности среди пациентов, которым требовалась ИВЛ (29,3 против 41,4 %) и кислородная поддержка (23,3 против 26,2 %) [21].

Всемирная организация здравоохранения провела оценку фактических данных, оценив связь между кортикостероидами и смертностью пациентов в критическом состоянии, инфицированных COVID-19. Метаанализ включает 7 исследований (DEXA-COVID 19, RECOVERY, REMAP-CAP, Code, CAPCOVID, COVIDSTEROID и Steroids-SARI). Из 1703 пациентов, участвовавших в исследовании, 678 получали кортикостероиды (3 РКИ дексаметазона, 3 РКИ гидрокортизона, 1 РКИ метилпреднизолона), 1025 получали стандартную терапию или плацебо. 222 пациента (32 %) в группе кортикостероидов и 425 пациентов (40 %) в группе стандартного лечения или плацебо умерли (p < 0,001) в течение 28 дней. Дексаметазон и гидрокортизон одинаково снижали смертность [46].

Q. Li и соавт. [30] оценивали эффект раннего введения кортикостероидов в низкой дозе в течение короткого срока у 475 госпитализированных пациентов с умеренной пневмонией (поражено 25–50 % легких), связанной с COVID-19. Метилпреднизолон в дозе 20 или 40 мг в сутки в течение 3–5 дней назначали внутривенно 50 пациентам, 5 пациентов получали преднизолон в дозе 20 мг в сутки в течение трех дней. 420 пациентов не получали кортикостероидную терапию [30].

По результатам клинического исследования у пациентов в группе кортикостероидов наблюдалось существенное увеличение продолжительности лихорадки, элиминации вируса и пребывания в больнице. У большого количества пациентов в группе кортикостероидов течение заболевания ухудшилось до тяжелого состояния. Таким образом, кортикостероидная терапия не рекомендована при умеренной пневмонии (поражение легких 25–50 %) [24].

В ретроспективном исследовании M.J. Keller и соавт. [26] также оценивали эффект раннего введения кортикостероидов на смертность и потребность в ИВЛ у 1806 стационарных пациентов с COVID-19. Из 1806 пациентов 140 получали кортикостероиды в течение первых 48 ч после поступления. Терапия кортикостероидами у пациентов с исходным уровнем СРБ 20 мг/л и более значительно снижала смертность или потребность в ИВЛ. Напротив, у пациентов с уровнем СРБ менее 10 мг/л смертность или потребность в ИВЛ увеличились [26].

В исследовании А.А. Чугунова и соавт. [3] у пациентов, принимавших метилпреднизолон, отмечалось уменьшение сроков купирования клинических проявлений и восстановление сатурации.

Таким образом, при применении глюкокортикостероидов отмечается снижение смертности у пациентов в тяжелом состоянии и потребности в ИВЛ, тогда как их использование у пациентов со среднетяжелым течением заболевания неэффективно и приводит к увеличению тяжести заболевания.

Заключение

Пандемия COVID-19 унесла много жизней во всем мире. В настоящее время исследователи изучают потенциальную роль более 60 ЛП для лечения этого заболевания.

Хотя в этой статье обобщены текущие данные, относящиеся к нескольким из основных исследуемых препаратов, используемых в клинических исследованиях для лечения пациентов с COVID-19, по состоянию на 15 августа 2021 г. зарегистрированных лекарств для лечения этого заболевания нет.

В статье представлен обзор результатов клинических исследований основных ЛП, которые в настоящее время активно изучаются на предмет потенциального лечения при COVID-19, с их возможными преимуществами и проблемами использования в клинической практике.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Yaroslav E. Shirobokov

Samara State Medical University

Author for correspondence.
Email: yshirobokov@gmail.com

Postgraduate student, Department of Management and Economics of Pharmacy

Russian Federation, Samara

Elena P. Gladunova

Samara State Medical University

Email: epg87@mail.ru

Doctor of Pharmaceutical Sciencies, Associate Professor, Professor, Department of Management and Economics of Pharmacy

Russian Federation, Samara

Elena A. Borodulina

Samara State Medical University

Email: borodulinbe@yandex.ru

Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Phthisiology and Pulmonology

Russian Federation, Samara

References

Supplementary files