REPARATIVE LIVER REGENERATION AFTER SEGMENTAL RESECTION (literature review)

Full Text

Печень обладает уникальными способностями к самообновлению, самовосстановлению после перенесенной травмы благодаря ускоренной пролиферации оставшихся клеток [34, 51, 52]. Изучение механизмов ее восстановления остается перспективным направлением хирургии, позволяющим улучшить результаты лечения травматических, токсических и инфекционных поражений органа [12]. Хирургическое лечение объемных образований печени остается актуальной проблемой оперативной гепатологии [5], так как резекция печени, в большинстве случаев, и сегодня остается единственным способом, позволяющим добиться увеличения продолжительности жизни и излечения пациентов [48]. Цель работы - изучение механизмов репаративной регенерации печени. Основные задачи: рассмотреть варианты резекции печени, скорость восстановления органа после операции и факторы, способствующие повышению пролиферативной активности. Первая успешная резекция печени в мире выполнена немецким хирургом Брунсом в 1872 г. [1]; в 1889 г., спустя 17 лет, ее впервые в России повторил Н.В. Склифосовский [43]. В 1931 г. Higgins и Anderson разработали классическую модель частичной гепатэктомии, реализованную на крысах [23]. Хирургия печени получила бурное развитие в 70-80-х гг. XX в. после появления новых исследований печеночной анатомии [50]. В настоящее время существуют две основных методики резекции печени: типичная (анатомическая) и атипичная [8]. Типичная анатомическая резекция предполагает удаление автономных по кровоснабжению и желчевыделению сегментов, когда линии рассечения паренхимы совпадают с межсегментарными и межсекторальными границами, благодаря чему становится возможным изолированное удаление отдельных сегментов печени [40, 15]. Атипичная резекция может быть периопухолевой, краевой, также возможны частичное удаление сегмента печени и энуклеация, при которых принципы сегментарности и автономности не учитываются [15, 39]. На сегодняшний день в хирургической гепатологии наиболее широко используются типичные резекции [24, 46]. По мнению В.А. Вишневского и соавт. (2010), анатомические резекции по сравнению с атипичными при первичных опухолях, метастатическом поражении печени увеличивают частоту достижения адекватного отступа от края опухоли, повышая процент выживаемости больных [9]. Как правило, при опухолевых и паразитарных заболеваниях печени применяются операции с удалением трех и более сегментов [16, 29]. В связи с необходимостью проведения обширных вмешательств пострезекционная регенерация печени остается одной из актуальных проблем современной гепатологии [40, 49]. Регенерация печени как органа в целом, с восстановлением ее функций, является одним из критериев эффективности лечения в хирургической гепатологии [25]. В настоящее время выявлены колоссальные регенераторные способности печени, которая может восстанавливаться после 8 операций, в результате которых масса удаленной ткани в 4 раза превышает исходный объем [11, 27]. Через 10-12 дней после резекции объем оставшейся паренхимы увеличивается вдвое [28]. Скорость, с которой печень человека регенерирует после обширной резекции, составляет около 50 г в сутки [21], а полное восстановление ее функциональной активности в среднем происходит за 150 дней [44]. Восстановление печени осуществляется за счет физиологической и репаративной регенерации. Физиологическая регенерация печени происходит относительно медленно, в то время как со скоростью репаративной не может сравниться ни один другой орган [4]. Наблюдается прямая зависимость между объемом резекции и уровнем пролиферативной активности гепатоцитов [10, 30]. При удалении до 40 % массы ткани печени значимый функциональный дефицит не развивается - восстановительные процессы идут медленно [41]. При одномоментной резекции 70-75 % от массы органа наблюдается быстрое восстановление исходной массы и функции печени; при резекции более 80 % наблюдается снижение синтеза ростковых факторов, десинхронизация вступления клеток в митоз, нарушение репликации ДНК и, как следствие, отсутствие регенерации [13, 50]. Пострезекционная регенерация печени имеет последовательный, сложно регулируемый механизм [20]. После резекции репаративный процесс складывается из двух основных фаз - фазы усиленного размножения клеток (пролиферации) и следующей за ней фазы клеточной гипертрофии [4]. Индукторами митотической активности гепатоцитов при этом становятся: возросшая нагрузка на сохранившиеся клетки, гипоксия ткани печени, возникновение оксидативного стресса и развитие воспалительного ответа [36]. Экспериментальные исследования показали, что митотическая активность гепатоцитов снижена на первые сутки после операции [30]. Ткань печени в этот период испытывает значительный энергетический недостаток, так как при повреждении печени гистологические изменения, прежде всего, обнаруживаются в гепатоцитах, которые теряют запасы гликогена и накапливают липидные капли, что приводит к нарушению обменных процессов [3, 30]. Наряду с активацией пролиферации отмечается усиление апоптоза гепатоцитов, что связано с повреждением ДНК или веретена деления свободными радикалами кислорода, увеличение концентрации которых происходит в первые часы после резекции [19]. Наблюдаются также изменения микроокружения - увеличивается число тучных и купферовских клеток, повышается активность коллагеназы и угнетается синтез коллагена [7]. Однако уже на вторые сутки после операции отмечается повышение митотической активности гепатоцитов и усиление синтеза ДНК [30]. Максимальная митотическая и функциональная активность гепатоцитов наблюдается между вторыми и пятыми сутками после резекции печени [31, 45]. Это связано с тем, что в результате токсического повреждения запускаются последовательные регенераторные механизмы, которые включают пролиферацию, дифференцировку и миграцию клеток, а также реструктуризацию стромы и ангиогенез [47]. В ответ на действие патогенного фактора перисинусоидальные клетки печени вырабатывают первичные митогены (TGF, HGF, FGF, EGF), а также про- и противовоспалительные цитокины в необходимом, способном к активации митоза, количестве [7]. Наиболее важными индукторами регенерации являются: фактор некроза опухоли, обеспечивающий активацию и связывание ДНК с факторами транскрипции; интерлейкин-6, который тормозит апоптоз, способствует разрушению межклеточного матрикса и ослаблению контактов между гепатоцитами [22, 26, 30]. Под действием данных индукторов гепатоциты становятся более восприимчивыми к митогенам, которые оказывают стимулирующее влияние на пролиферацию клеток [22]. Вступление гепатоцитов в митотический цикл индуцирует активность фактора роста гепатоцитов (HGF), неактивная форма которого содержится в матриксе соединительной ткани печени, особенно в перипортальной области печеночной дольки [18]. После повреждения печени в плазме повышается уровень урокиназы, вследствие чего запускается каскад протеолитических реакций, приводящих к деградации межклеточного матрикса печени и высвобождению HGF [18, 26]. HGF активизирует белково-синтетическую функцию печени, обладает противовоспалительным эффектом, стимулирует пролиферацию некоторых типов эпителиоцитов, а также клеток сосудистого эндотелия и меланоцитов, приводит к снижению скорости синтеза TGF-β1, который является основным ингибитором пролиферации гепатоцитов [32, 33, 37]. В регуляции пролиферативной активности паренхиматозных клеток также участвуют: эпидермальный фактор роста (EGF), обеспечивающий новообразование сосудов системы микроциркуляции, диффузию между синусоидами и печеночными клетками; трансформирующий фактор роста (TGF-α), способствующий повышению митотической активности гепатоцитов [4, 37]. Под влиянием HGF печеночные клетки синхронно вступают в клеточный цикл [55]. Выделяют три основных этапа - инициация, пролиферация и терминация [35]. В фазу инициации TGF-α дает гепатоцитам компетенцию перейти из состояния покоя (G0) в митотический цикл (G1), но следует отметить, что если гепатоциты не подвержены воздействию необходимых метаболитов и факторов роста, то данный процесс является обратимым [54]. В фазу пролиферации происходит синтез ДНК и завершение клеточного деления, затем часть гепатоцитов переходит в состояние покоя, а другая часть снова вступает в митотический цикл. Фаза терминации является частью восстановительного периода, в это время происходит уменьшение проростковых сигналов, повышение ингибиторной сигнализации и восстановление гомеостаза [35]. После активной пролиферации следует фаза гипертрофии, морфологически характеризующаяся увеличением размеров ядер и ядрышек, появлением в цитоплазме полирибосом и высокой степенью полиплоидии [3, 53]. Полиплоидизация наблюдается в результате того, что в первом цикле после репликации ДНК цитотомии не происходит, возникают двуядерные гепатоциты, в следующем митотическом цикле после удвоения ДНК деление ядер идет синхронно и возникают одноядерные тетраплоидные клетки, далее наблюдается чередование этих двух циклов с постепенно возрастающей плоидностью гепатоцитов [14]. В интегральном процессе регенерации печени участвуют все клетки органа, выполняя свои клеточно-специфические функции и деление, а также вырабатывая межклеточные сигнальные молекулы для взаимной координации функций на каждом этапе процесса, что обеспечивает его строгую временную и пространственную организацию [42]. Однако отмечается неравномерность распределения по печеночной дольке показателей пролиферации [52, 54]. Портальная область дольки содержит больше митозов и синтезирующих ДНК клеток, чем остальные области, таким образом в перипортальной области пролиферация гепатоцитов наиболее интенсивна [54]. При достижении печенью ее критической массы после резекции, снижается чувствительность клеток к регенерационным стимулам [38]. Регенерация завершается, как только печень достигает исходной массы [54]. Выводы Изучение пострезекционной репаративной регенерации печени остается одной из фундаментальных проблем биологии и медицины [37]. Несмотря на высокую скорость регенераторных процессов печени, по литературным данным частота послеоперационных осложнений при резекциях составляет в среднем 38 % [2, 4]. Наиболее часто встречается пострезекционная печеночная недостаточность (ППН), являющаяся причиной летальных исходов в 18-75 % случаев [6, 23]. Именно поэтому на сегодняшний день важной задачей хирургической гепатологии является разработка и внедрение новых методов стимуляции регенераторных процессов в печени, а также обоснование наиболее оптимальных путей доставки к регенерирующим гепатоцитам веществ, усиливающих их пролиферативную активность [17, 37]. Конфликт интересов отсутствует.

About the authors

A A Andreev

Voronezh State Medical University n.a. N.N. Burdenko

Email: sugery@mail.ru
Doctor of Medicine, Professor, General Surgery Department, Deputy Director of the Institute of Surgical Infections for Research, Voronezh State Medical University n.a. N.N. Burdenko. Voronezh

A P Ostroushko

Voronezh State Medical University n.a. N.N. Burdenko

Email: antonostroushko@yandex.ru
Candidate of Medicine, Associate Professor, General Surgery Department, Voronezh State Medical University n.a. N.N. Burdenko. Voronezh

A Yu Laptiyova

Voronezh State Medical University n.a. N.N. Burdenko

Email: laptievaa@mail.ru
5th year student of Medical Faculty, Voronezh State Medical University n.a. N.N. Burdenko. Voronezh

A A Glukhov

Voronezh State Medical University n.a. N.N. Burdenko

Email: glukhov-vrn@yandex.ru
Doctor of Medicine, Professor, Head of the General Surgery Department, Voronezh State Medical University n.a. N.N. Burdenko. Voronezh

References

Supplementary files